Главная > Окситоцин > Болезнь Иценко — Кушинга. Субклинический синдром Иценко – Кушинга. Снижение дозы стероидов


Болезнь Иценко — Кушинга. Субклинический синдром Иценко – Кушинга. Снижение дозы стероидов




Болезнь Иценко-Кушинга – нейроэндокринное расстройство, развивающееся вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной системы, гиперсекреции АКТГ и вторичной гиперфункции коры надпочечников. Симптомокомплекс, характеризующий болезнь Иценко-Кушинга, включает ожирение, гипертонию, сахарный диабет, остеопороз, снижение функции половых желез, сухость кожных покровов, стрии на теле, гирсутизм и др. С диагностической целью проводится определение ряда биохимических показателей крови, гормонов (АКТГ, кортизола, 17-ОКС и др.), краниограмма, КТ гипофиза и надпочечников, сцинтиграфия надпочечников, проба Лиддла. В лечении болезни Иценко-Кушинга применяется медикаментозная терапия, рентгенотерпия, хирургические методы (адреналэктомия, удаление опухоли гипофиза).

Болезнь Иценко — Кушинга

В эндокринологии различают болезнь и синдром Иценко-Кушинга (первичный гиперкортицизм). Оба заболевания проявляются общим симптомокомплексом, однако имеют различную этиологию. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит гиперпродукция глюкокортикоидов гиперпластическими опухолями коры надпочечников (кортикостеромой, глюкостеромой, аденокарциномой) либо гиперкортицизм, обусловленный длительным введением экзогенных глюкокортикоидных гормонов. В некоторых случаях, при эктопированных кортикотропиномах, исходящих из клеток АПУД-системы (липидоклеточной опухоли яичника, раке легкого, раке поджелудочной железы, кишечника, тимуса, щитовидной железы и др.), развивается, так называемый эктопированный АКТГ-синдром с аналогичными клиническими проявлениями.

При болезни Иценко-Кушинга первичное поражение локализуется на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, а периферические эндокринные железы вовлекаются в патогенез заболевания вторично. Болезнь Иценко-Кушинга развивается у женщин в 3-8 раз чаще, чем у мужчин; болеют преимущественно женщины детородного возраста (25-40 лет). Течение болезни Иценко-Кушинга характеризуется тяжелыми нейроэндокринными нарушениями: расстройством углеводного и минерального обмена, симптомокомплексом неврологических, сердечно-сосудистых, пищеварительных, почечных расстройств.

Причины болезни Иценко-Кушинга

Развитие болезни Иценко-Кушинга в большинстве случаев связано с наличием базофильной или хромофобной аденомы гипофиза, секретирующей адренокортикотропный гормон. При опухолевом поражении гипофиза у пациентов выявляется микроаденома, макроаденома, аденокарцинома. В некоторых случаях отмечается связь начала заболевания с предшествующими инфекционными поражениями ЦНС (энцефалитом, арахноидитом, менингитом), черепно-мозговыми травмами, интоксикациями. У женщин болезнь Иценко-Кушинга может развиваться на фоне гормональной перестройки, обусловленной беременностью, родами, климаксом.

Основу патогенеза болезни Иценко-Кушинга составляет нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений. Снижение тормозящего влияния дофаминовых медиаторов на секрецию КРГ (кортикотропного рилизинг-гормона) приводит к гиперпродукции АКТГ (адренокортикотропного гормона).

Повышенный синтез АКТГ вызывает каскад надпочечниковых и вненадпочечниковых эффектов. В надпочечниках увеличивается синтез глюкокортикоидов, андрогенов, в меньшей степени – минералокортикоидов. Повышение уровня глюкокортикоидов оказывает катаболический эффект на белково-углеводный обмен, что сопровождается атрофией мышечной и соединительной ткани, гипергликемией, относительной недостаточностью инсулина и инсулинорезистентностью с последующим развитием стероидного сахарного диабета. Нарушение жирового обмена вызывает развитие ожирения.

Усиление минералокортикоидной активности при болезни Иценко-Кушинга активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, способствуя тем самым развитию гипокалиемии и артериальной гипертензии. Катаболическое влияние на костную ткань сопровождается вымыванием и снижением реабсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте и развитием остеопороза. Андрогенные свойства стероидов вызывают нарушение функции яичников.

Формы клинического течения болезни Иценко-Кушинга

Тяжесть течения болезни Иценко-Кушинга может быть легкой, средней или тяжелой. Легкая степень заболевания сопровождается умеренно-выраженными симптомами: менструальная функция может быть сохранена, остеопороз иногда отсутствует. При средней степени тяжести болезни Иценко-Кушинга симптоматика выражена ярко, однако осложнения не развиваются. Тяжелая форма заболевания характеризуется развитием осложнений: атрофии мышц, гипокалиемии, гипертонической почки, тяжелых психических расстройств и т. д.

По скорости развития патологических изменений различают прогрессирующее и торпидное течение болезни Иценко-Кушинга. Прогрессирующее течение характеризуется быстрым (в течение 6-12 месяцев) нарастанием симптомов и осложнений заболевания; при торпидном течении патологические изменения формируются постепенно, на протяжении 3-10 лет.

Симптомы болезни Иценко-Кушинга

При болезни Иценко-Кушинга развиваются нарушения жирового обмена, изменения со стороны костной, нервно-мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной, половой, пищеварительной системы, психики.

Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга отличаются кушингоидной внешностью, обусловленной отложением жировой ткани в типичных местах: на лице, шее, плечах, молочных железах, спине, животе. Лицо имеет лунообразную форму, образуется жировой «климактерический горбик» в области VII шейного позвонка, увеличивается объем грудной клетки и живота; при этом конечности остаются относительно худыми. Кожа становится сухой, шелушащейся, с выраженным багрово-мраморным рисунком, стриями в области молочных желез, плеч, живота, внутрикожными кровоизлияниями. Нередко отмечается возникновение акне или фурункулов.

Эндокринные нарушения у женщин с болезнью Иценко-Кушинга выражаются нарушением менструального цикла, иногда – аменореей. Отмечается избыточное оволосение тела (гирсутизм), рост волос на лице и выпадение волос на голове. У мужчин наблюдается уменьшение и выпадение волос на лице и на теле; снижение полового влечения, импотенция. Начало болезни Иценко-Кушинга в детском возрасте, может приводить к задержке полового развития вследствие снижения секреции гонадотропных гормонов.

Изменения со стороны костной системы, являющиеся следствием остеопороза, проявляются болями, деформацией и переломами костей, у детей – задержкой роста и дифференцировки скелета. Сердечно-сосудистые нарушения при болезни Иценко-Кушинга могут включать артериальную гипертензию, тахикардию, электролитно-стероидную кардиопатию, развитие хронической сердечной недостаточности. Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга подвержены частой заболеваемости бронхитом, пневмонией, туберкулезом.

Поражение пищеварительной системы сопровождается появлением изжоги, болей в эпигастрии, развитием хронического гиперацидного гастрита, стероидного сахарного диабета, «стероидных» язв желудка и 12-перстной кишки, желудочно-кишечными кровотечениями. Вследствие поражения почек и мочевыводящих путей могут возникать хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, нефросклероз, почечная недостаточность вплоть до уремии.

Неврологические нарушения при болезни Иценко-Кушинга могут выражаться в развитии болевого, амиотрофического, стволово-мозжечкового и пирамидного синдромов. Если болевой и амиотрофический синдромы потенциально обратимы под воздействием адекватной терапии болезни Иценко-Кушинга, то стволово-мозжечковый и пирамидный синдромы являются необратимыми. При стволово-мозжечковом синдроме развиваются атаксия, нистагм, патологические рефлексы. Пирамидный синдром характеризуется сухожильной гиперрефлексией, центральным поражением лицевого и подъязычного нервов с соответствующей симптоматикой.

При болезни Иценко-Кушинга могут иметь место психические расстройства по типу неврастенического, астеноадинамического, эпилептиформного, депрессивного, ипохондрического синдромов. Характерно снижение памяти и интеллекта, вялость, уменьшение величины эмоциональных колебаний; пациентов могут посещать навязчивые суицидальные мысли.

Диагностика болезни Иценко-Кушинга

Разработка диагностической и лечебной тактики при болезни Иценко-Кушинга требует тесного сотрудничества эндокринолога, невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, уролога, гинеколога.

При болезни Иценко-Кушинга отмечаются типичные изменения биохимических показателей крови: гиперхолестеринемия, гиперглобулинемия, гиперхлоремия, гипернатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипоальбуминемия, снижение активности щелочной фосфатазы. При развитии стероидного сахарного диабета регистрируются глюкозурия и гипергликемия. Исследование гормонов крови выявляет повышение уровня кортизола, АКТГ, ренина; в моче обнаруживаются эритроциты, белок, зернистые и гиалиновые цилиндры, увеличивается выделение 17-КС, 17-ОКС, кортизола.

С целью дифференциальной диагностики болезни и синдрома Иценко-Кушинга выполняются диагностические пробы с дексаметазоном и метопироном (проба Лиддла). Повышение экскреции 17-ОКС с мочой после приема метопирона или снижение экскреции 17-ОКС более чем на 50% после введения дексаметазона указывает на болезнь Иценко-Кушинга, тогда как отсутствие изменений экскреции 17-ОКС свидетельствует в пользу синдрома Иценко-Кушинга.

С помощью рентгенографии черепа (турецкого седла) выявляются макроаденомы гипофиза; при КТ и МРТ головного мозга с введением контраста – микроаденомы (в 50-75% случаев). При рентгенографии позвоночника обнаруживаются выраженные признаки остеопороза.

Исследование надпочечников (УЗИ надпочечников, МРТ надпочечников, КТ, сцинтиграфия) при болезни Иценко-Кушинга выявляет двустороннюю гиперплазию надпочечников. В то же время, несимметричное одностороннее увеличение надпочечника указывает на глюкостерому. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга проводится с аналогичным синдромом, гипоталамическим синдромом пубертатного периода, ожирением.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

При болезни Иценко-Кушинга требуется устранить гипоталамические сдвиги, нормализовать секрецию АКТГ и кортикостероидов, восстановить нарушенный обмен веществ. Для лечения заболевания может применяться медикаментозная терапия, гамма-, рентгенотерапия, протонотерапия гипоталамо-гипофизарной области, хирургическое лечение, а также сочетание различных методов.

Медикаментозная терапия применяется в начальных стадиях болезни Иценко-Кушинга. С целью блокады функции гипофиза назначается резерпин, бромокриптин. Кроме препаратов центрального действия, подавляющих секрецию АКТГ, в терапии болезни Иценко-Кушинга могут применяться блокаторы синтеза стероидных гормонов в надпочечниках. Проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию белкового, минерального, углеводного, электролитного обмена.

Гамма-, рентгено- и протонотерапия обычно проводятся пациентам, у которых отсутствуют рентгенологические данные за опухоль гипофиза. Одним из методов лучевой терапии является стереотаксическая имплантация в гипофиз радиоактивных изотопов. Обычно через несколько месяцев после лучевой терапии наступает клиническая ремиссия, которая сопровождается снижением массы тела, АД, нормализаций менструального цикла, уменьшением поражения костной и мышечной систем. Облучение области гипофиза может сочетаться с односторонней адреналэктомией или направленной деструкцией гиперплазированного вещества надпочечника.

При тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга может быть показано двустороннее удаление надпочечников (двусторонняя адреналэктомия), требующее в дальнейшем пожизненной ЗТ глюкокортикоидами и минералокортикоидами. В случае выявления аденомы гипофиза производится эндоскопическое трансназальное или транскраниальное удаление опухоли, транссфеноидальная криодеструкция. После аденомэктомии ремиссия наступает в 70-80% случаев, примерно у 20% может возникать рецидив опухоли гипофиза.

Прогноз и профилактика болезни Иценко-Кушинга

Прогноз болезни Иценко-Кушинга определяется длительностью, тяжестью заболевания, возрастом больного. При раннем лечении и легкой форме заболевания у молодых пациентов возможно полное выздоровление. Длительное течение болезни Иценко-Кушинга, даже при устранении первопричины, приводит к стойким изменениям в костной, сердечно-сосудистой, мочевыводящей системах, что нарушает трудоспособность и отягощает прогноз. Запущенные формы болезни Иценко - Кушинга заканчиваются летальным исходом в связи с присоединением септических осложнений, почечной недостаточности.

Пациенты с болезни Иценко-Кушинга должны наблюдаться эндокринологом, кардиологом, неврологом, гинекологом-эндокринологом; избегать чрезмерных физических и психо-эмоциональных нагрузок, работы в ночную смену. Предупреждение развития болезни Иценко-Кушинга сводится к общепрофилактическим мерам – профилактике ЧМТ, интоксикаций, нейроинфекций и т. д.

В основе патогенеза болезни Иценко--Кушинга лежит нарушение функции системы гипоталамус -- гипофиз -- кора надпочечников с развитием гиперплазии коры надпочечников или аденомы и гиперсекрецией кортикостероидов. При этой патологии тяжесть состояния в значительной степени обусловлена выраженной артериальной гипертензией, тяжелыми ишемическо-метаболическими поражениями миокарда, стероидным диабетом, ожирением, гипокалиемией, прогрессирующей мышечной атрофией и выраженным остеопорозом с деструкцией тел позвонков. У больных нередко отмечаются эмоциональные сдвиги и нарушение психики от астено-невротических реакций до психопатологического состояния.

Для болезни Иценко--Кушинга характерны полицитемия, тромбоцитов и нейтрофильный лейкоцитоз при эозинопении и лимфопении. Важное значение в дифференциальной диагностике имеет определение концентрации кортикотропина в крови, содержания кортикостероидов в крови и моче до и после проведения специальных тестов (метопироновый, дексаметазоновый, нагрузка синактеном).

Показанием к хирургическому лечению болезни Иценко -- Кушинга являются формы заболевания, характеризующиеся быстрым прогрессированием, а также формы, при которых медикаментозное лечение и облучение диэнцефально-гипофизарной области не привели к стойкой ремиссии [Бутров А.В., Ефремов А.В., 1982] Одним из радикальных методов хирургического лечения, этого заболевания является поэтапная или одномоментная двусторонняя адреналэктомия с последующей гормонозаместительной терапией.

Синдром Иценко-Кушинга представляет собой патологический процесс, при котором первично поражаются надпочечники, в отличие от болезни Иценко--Кушинга, обусловленной первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы.

В клинической картине болезни и синдрома Иценко--Кушинга много общего, так как гиперкортицизм -- ведущее проявление обоих состояний. Морфологически при синдроме Иценко--Кушинга определяется доброкачественная или злокачественная опухоль коры надпочечника (кортикостерома). Уровень кортизола после нагрузки синактеном (синтетическим АКТГ) не изменяется. Обнаружение кортикостеромы является прямым показанием к операции.

Предоперационная подготовка должна быть направлена на устранение нарушений, обусловленных гиперсекрецией кортикостероидов. Прежде всего это относится к необходимости коррекции нарушений электролитного, углеводного и белкового обмена. В частности, с этой целью перед операцией назначают ингибиторы альдостерона и препараты калия, а также анаболические гормоны. Таким больным требуется терапия гипотензивными препаратами. Полезно за 2--3 дня до операции назначить седативные средства для устранения психоэмоционального напряжения и страха.

Непосредственная медикаментозная подготовка (премедикация) перед анестезией и операцией на надпочечниках должна включать средства, обеспечивающие выраженный седативный и анксиолитический эффект, торможение нежелательных рефлекторных реакций и стабилизацию вегетативной нервной системы. Т.М. Дарбинян и соавт. (1980) показали высокую эффективность комбинированной премедикации диазепамом, таламоналом и феназепамом (0,04 мг/кг). Препарат холинолитического действия назначают в общепринятой дозе.

Методом выбора анестезии при хирургических вмешательствах на надпочечниках по поводу болезни и синдрома Иценко -- Кушинга является комбинированная эндотрахеальная общая анестезия с достаточной миорелак-сацией и ИВЛ. Индукция может быть обеспечена барбитуратами ультракороткого действия в сочетании с производными бензодиазепина (диазепам в дозе 0,2--0,25 мг/кг). По мнению А.В. Бутрова и А.В. Ефремова (1982), для индукции перспективно применение альтезина. При интубации трахеи могут возникнуть технические трудности, обусловленные ожирением, нередко короткой шеей.

Предварительная обработка входа в трахею аэрозолем лидокаина или внутривенное введение 1--2 мл таламонала (или 50--100 мкг фентанила) должны уменьшить гипертензивную реакцию при выполнении интубации трахеи. Для поддержания анестезии используют закись азота с добавлением фторотана (0,5--1 об%). Удовлетворительные результаты дает нейролеитаналгезия. гипертензию при подъеме валика, а также в момент выделения и удаления опухоли корригируют введением а-адреноблокаюра (10--20 мг тропафена). Для той цели могут быть использованы ганглиоблокаторы в виде внутривенной капельной инфузии. Сразу же после удаления опухоли введение ганглиоблокаторов следует прекратить и обеспечить адекватное возмещение кровопотери и дефицита ОЦК.

В зависимости от тяжести исходного состояния общий объем внутривенной инфузии может составить от 1,5 до 3 л.

В комплексе мероприятий интенсивной терапии после тотальной адреналэктомии по поводу болезни Иценко--Кушинга или удаления кортикостеромы при синдроме Иценко-Кушинга решающее значение имеет рациональная терапия коргикостероидами, направленная на профилактику и борьбу с послеоперационным гипокортицизмом. Учитывая, что период полураспада гидрокортизона в opганизме составляет 1,5--2 ч, через 2--3 ч после удаления второго надпочечника или кортикосгеромы необходимо начинать гормонозаместительную терапию (водорастворимым гидрокортизоном или преднизолоном).

Болезнь Иценко - Кушинга (БИК) - одно из тяжелых нейроэндокринных заболеваний, впервые описанное американским врачом Кушингом в 1912 г., а впоследствии невропатологом Иценко в России в 1924 г. Эпидемиологи­ческие исследования свидетельствуют о сравнительно небольшой распро­страненности этого заболевания: на 1 млн населения регистрируется 1-2 вновь выявленных больных за 1 год.

Болезнью Иценко - Кушинга называют заболевание, связанное с ги­персекрецией АКТГ гипофизарного происхождения. От болезни следует отличать синдром Иценко - Кушинга, при котором гиперкортицизм обуслов­ливается опухолью - кортикостеромой (доброкачественной или злокачест­венной) или двусторонней микроузелковой гиперплазией коры надпочеч­ников.

Клиническая картина БИК развивается и у больных с опухолями АПУД-системы, секретирующими КРГ, АКТГ или АКТГ-подобные вещест­ва. Стимуляция надпочечников, увеличение скорости продукции кортико­стероидов приводят у таких больных к развитию гиперкортицизма. Это заболевание носит название АКТГ-эктопированный синдром. В настоящее время доказана связь между опухолями легких, поджелудочной железы, тимуса, щитовидной, предстательной, околощитовидной желез, мозгового слоя надпочечников, яичек, яичников, различных участков желудочно-ки­шечного тракта и развитием синдрома Иценко - Кушинга.

Таким образом, болезнь и синдром Иценко - Кушинга, АКТГ-эктопи­рованный синдром вызываются эндогенной гиперпродукцией кортикосте­роидов. Кроме этого, имеется большая группа больных, длительно прини­мающих значительные или умеренные дозы синтетических кортикостерои­дов. В зависимости от дозы и времени их приема у больных развиваются полные или неполные формы экзогенного гиперкортицизма.

Иногда наблюдается так называемый функциональный гиперкортицизм (при ожирении, гипоталамическом синдроме, пубертатно-юношеском дис- питуитаризме, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, бере­менности).

I. Эндогенный гиперкортицизм:

1) болезнь Иценко - Кушинга - гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза;

2) опухоль коры надпочечника: кортикостерома, кортикобластома;

3) юношеская дисплазия коры - заболевание первично-надпочечникового генеза;

4) АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников и др., секретирующие КРГ, АКТГ или подобные соединения.

II Экзогенный гиперкортицизм: длительное введение синтетических кортикостероидов - ятрогенный синдром Иценко - Кушинга.

III Функциональный гиперкортицизм: ожирение, гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, сахарный диабет, алкоголизм, заболевания печени, беременность.

Этиология и патогенез. Этиология болезни Иценко - Кушинга не уста­новлена. Заболевание чаще встречается у женщин среднего возраста. Обыч­но оно возникает после родов, но может развиваться и в детском возрасте. У подавляющего большинства больных причиной БИК являются опухоли гипофиза - кортикотропиномы, которые в 80 % случаев характеризуются небольшими размерами. Это так называемые микроаденомы, располагаю­щиеся внутри турецкого седла. У остальных больных присутствуют макро­аденомы с различным распространением за пределы турецкого седла. Может наблюдаться первичное “пустое” турецкое седло, а иногда не удается вы­явить при КТ или МРТ изменения в селлярной области.

Увеличение содержания кортизола в плазме при БИК не приводит к снижению секреции АКТГ: постоянная стимуляция деятельности надпочеч­ников сопровождается увеличением продукции кортизола в 4-5 раз по сравнению с нормой. При этом возможно увеличение массы надпочечников. Иногда на фоне гиперплазии надпочечников выявляются вторичные адено­мы небольших размеров (диаметром 1-2 см). Повышение секреции АКТГ кортикотропиномой в ряде случаев сопровождается повышением секреции вролактина, тогда как продукция других тропных гормонов (СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ) уменьшается. Возможно, это связано с действием избытка кортизола ва гипоталамо-гипофизарную систему. Снижение секреции СТГ сопровож­дается у детей замедлением роста, который не всегда удается восстановить. Снижение секреции гонадотропных гормонов, а также повышение синтеза тестостерона надпочечниками женщин приводит к нарушению менструаль- функции, фертильности. У мужчин, напротив, наблюдается снижение секреции тестостерона и возникает импотенция.

Клиническая картина. Длительная кортизолемия приводит к формиро­ванию различных симптомов заболевания. Понятие гиперкортицизм вклю- | диспластическое ожирение (91 % случаев), трофические изменения

ияшых покровов (77 %), гипертонический синдром (95 %), стероидную ирзиопатию и миопатию (60-80 %), системный остеопороз (70-97 %), ошптоматический стероидный диабет (28 %), вторичный иммунодефицит."“"О нарушение половой функции, нефролитиаз со вторичным пиелонеф- с*ггоч (65 %), стероидную энцефалопатию и эмоционально-психические расстройства (75 %).

Ожирение при БИК характеризуется своеобразным распределением

подкожной жировой клетчатки. Увеличение жировой ткани на щеках явля­ется причиной “лунообразного лица”. Отложение жира в надключичнт областях, в области шейных позвонков, живота при сравнительно тонкий конечностях делает очень характерной внешность больных (рис.2.1; 2.2). Истончение конечностей объясняется мышечной атрофией, которая может быть значительной. Истончение кожи и быстрое отложение жира приводят к появлению полос растяжения на животе, в подмышечных впадинах. Они обнаруживаются у большинства больных и иногда появляются раньше дру­гих симптомов заболевания. Дистрофические процессы затрагивают попере­чнополосатую мускулатуру; при исследовании мышечной ткани обнаружи­вается выраженное повреждение митохондрий.

Стероидный остеопороз относится к наиболее тяжелым проявлениям заболевания. Потеря костной ткани при гиперкортицизме происходит мед­ленно. Интенсивность процесса зависит от возраста больных, степени ги­перпродукции кортикостероидов и длительности заболевания. Остеопороз особенно тяжело протекает у больных детей допубертатного возраста и у женщин в климактерическом периоде. Структура кости плохо восстанавли­вается. В тех случаях, когда костная масса до заболевания еще не достигла своего пика, снижение плотности костной ткани, по данным костной ден­ситометрии, выявляется практически у всех больных. При БИК страдает как трабекулярная, так и кортикальная кость, и остеопороз в тяжелых случаях носит генерализованный характер. Часто возникают переломы ребер и ком­прессионные переломы позвонков (последнее сопровождается тяжелым бо­левым синдромом). Действие стероидных гормонов на костную ткань ха­рактеризуется одновременным подавлением костеобразующей функции ос­теобластов и ускоренной резорбцией костной ткани. Такой маркер косте­образования, как остеокальцин, у больных с БИК значительно снижен. Установлена отрицательная корреляция между уровнем остеокальцина и кортизола, регистрируется значительный дефицит кальция в организме. От­рицательный баланс кальция является одной из причин усиленной резорб­ции кости. В патогенезе остеопороза при БИК играет роль и нарушение секреции кальцийрегулирующих гормонов (ПТГ, кальцитонин и активные метаболиты витамина 0 3). Вторичный гиперпаратиреоз приводит к усиле­нию резорбтивных процессов. Снижение уровня кальцитонина, основным свойством которого является антирезорбтивное действие, также усиливает потерю костной массы. На уровне слизистой оболочки ЖКТ кортикосте­роиды блокируют действие активных метаболитов витамина 0 3 , способст­вующих всасыванию кальция. Стероидные гормоны обладают способностью подавлять синтез коллагена, что приводит к ингибированию образования белковой матрицы костей. Деминерализация костей и подавление образо­вания белковой матрицы и обусловливают остеопороз. После лечения БИК и нормализации продукции кортизола костная масса без дополнительной терапии чаще не восстанавливается.

Нарушение углеводного обмена при БИК проявляется нарушением толерантности к глюкозе, или сахарным диабетом, который называют “вто­ричным стероидным диабетом”. Клиническое течение такого диабета харак­теризуется гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Возможные причины развития инсулинорезис- тентности при БИК многообразны и обусловлены комплексом обменно-гор­мональных нарушений. У больных с нормальным и нарушенным тестом толерантности к углеводам и со стероидным диабетом базальный уровень


* - до заболевания; Б - болезнь Иценко - Кушинга; В - через 6 мес после удаления адено­мы гипофиза.

ИРИ и С-пептида значительно повышен. В нашей клинике показано, что у всех больных при БИК отмечалось повышение секреции глюкагона ■ соматостатина, а также уровня гликированного гемоглобина.

У большинства больных с БИК выявляются клинические симптомы, характерные для синдрома вторичного иммунодефицита: рецидивирующий, трудноподдающийся традиционной терапии хронический пиелонефрит, гнойничковые или грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, реци­дивирующий блефарит, длительный период заживления травм и послеопе­рационных ран, септические состояния, милиарный туберкулез. Показатели клеточного иммунитета у больных с БИК в активной стадии заболевания значительно изменены. Наблюдается лимфопения с уменьшением абсолют­ного числа Т- и В-лимфоцитов, а при лейкоцитозе - снижение и относи­тельных показателей. Наряду с этим выявлена низкая фагоцитарная актив­ность нейтрофилов крови. Избыток кортикостероидов в данном случае оказывает как прямое цитотоксическое действие на клетки крови, так н мембраностабилизирующее - путем перевода мембранных фосфолипидов в устойчивое, неактивное состояние. При исследовании показателей гумо­рального иммунитета обнаруживается отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина О. Обусловленная избытком глюкокортикостеро­идов иммуносупрессия определяет наличие у абсолютного большинства пациентов с БИК неспецифических воспалительных заболеваний.

Диагноз БИК и сходных симптомокомплексов ставится на основании результатов исследования функционального состояния гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, визуализации гипофиза и надпочечников при помощи КТ и МРТ, сканирования и УЗИ надпочечников, рентгеноло­гического и денситометрического исследования костной системы. Осново­полагающим в диагностике БИК является доказательство гиперкортицизма.

Для БИК характерно увеличение суточной продукции кортизола корой надпочечников (в 4-5 раз по сравнению с нормальными значениями). У здорового человека продукция кортизола в сутки составляет в среднем 20 мг, при БИК она возрастает до 60-100 мг/сут. Определение суточной продукции кортизола -методика очень трудоемкая; она связана с введе­нием в организм радиоактивных веществ. Поэтому в клинической практике широко определяется уровень свободного кортизола или общих 17-ОКС в суточной моче. Последние представляют собой суммарное содержание ме­таболитов кортизола. На рис. 2.3 показана экскреция кортизола при БИК в сравнении с другими заболеваниями. Однократное определение этого показателя не всегда объективно отражает функцию надпочечников и только повторное исследование может дать точную информацию. В настоящее время можно считать, что определение свободного кортизола в суточной моче является наиболее адекватным показателем для диагностики различных заболеваний надпочечников, в частности БИК.

Для БИК характерно также увеличение содержания кортизола и АКТГ в крови. Так как при этом заболевании извращается суточный ритм секре­ции этих гормонов, определение их в ночное время точнее отражает нару­шение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (рис. 2.4; 2.5).

Методы топической диагностики позволяют выявить при БИК аденому гипофиза и гиперплазию надпочечников (табл. 2.1). На рентгеновской кра­ниограмме у большинства больных выявляется остеопороз костей черепа как один из первых признаков поражения костной системы. Изолированный

БИК можно продемонстрировать при радиоизотопном исследовании путем введения больным радиофармпрепарата - йодхолестерина.

Ангиографическое исследование надпочечников используется редко, малоинформативно и только дополненное селективным забором крови, от­текающей от надпочечников, является информативным методом топической диагностики. В оттекающей от обоих надпочечников крови значительно повышен уровень кортизола и кортикостерона.

Дифференциальный диагноз. БИК необходимо дифференцировать от синдрома Иценко - Кушинга (с кортикостеромой или кортикобластомой), опухолей, продуцирующих АКТГ-подобные вещества, и состояниями, со­провождающимися функциональным гиперкортицизмом (пубертатно-юно­шеский диспитуитаризм, гипоталамический синдром и т.д.).

На начальном этапе диагностического поиска необходимо подтвердить наличие гиперкортицизма. При выраженной клинической картине послед­него, подтвержденного высокой экскрецией 17-ОКС или свободного кор­тизола с мочой и повышенным уровнем кортизола в крови в утреннее и вечернее время, дифференциальный диагноз проводится с синдромом Ицен­ко - Кушинга, синдромом эктопической продукции АКТГ и смежными синдромами.

Синдром Иценко - Кушинга по клиническим проявлениям не отлича­ется от БИК, поэтому в диагностике этих заболеваний решающее значение

КТ и МРТ У 65-80 % боль­ Патологии ги- Патология ги­ Может быть вы­
гипофиза ных микроадено­ пофиза не выяв- пофиза или не явлена аденома
ма в полости ту­ ляется выявляется, или гипофиза в слу­
рецкого седла имеется картина чае эктопиро­
“пустого” ту­ ванной секре­
рецкого седла ции КРГ
КТ и МРТ Увеличение и Дополнительное Надпочечники Увеличение ве­
надпочеч­ деформация образование в нормальных личины и плот­
ников надпочечников проекции над- размеров ности обоих над­
(по длине -бо­ почечника плот­ почечников
лее 3 см, по ностью более
плотности - ЗОН
более 16Н)
УЗИ над­ Двустороннее Объемное обра- Изменения в Двустороннее
почечни­ увеличение над­ зование в проек- надпочечниках увеличение (ги­
ков почечников (ги­ ции надпочеч- отсутствуют перплазия) над­
перплазия) ника почечников
Сканиро­ Повышенное Повышенное Повышение на- Равномерное
вание над­ накопление изо­ накопление изо- копления изото- повышение на­
почечни­ топа в обоих топа в надпо- па не наблюда- копления изото­
ков надпочечниках чечнике, пора- ется па в обоих над­
женном опухо­ почечниках
лью

имеют топическая диагностика и функциональные пробы.

Рентгенологичес­кие и изотопные методы, а также ультразвуковое сканирование позволяют определить локализацию опухоли надпочечника. Пробы с дексаметазоном, АКТГ и метопироном не приводят к изменению содержания 17-ОКС и свободного кортизола в моче и крови при синдроме Иценко - Кушинга, так как продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофи- ^эарной регуляции. Так называемая большая проба с дексаметазоном может использоваться в двух вариантах. Прием 8 мг дексаметазона в 24 ч при БИК снижает уровень кортизола в крови на следующее утро на 50 % и более. Прием 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут уменьшает суточную экскрецию 17-ОКС или кортизола на 2-е сутки при БИК на 50 % и более. При кортикостероме - проба отрицательная, снижения этих показателей не происходит. Проба со стимуляцией надпочечников проводится синактеном- яепо (АКТГ) в дозе 100 ЕД (вводят внутримышечно утром). При определе­нии 17-ОКС или кортизола в суточной моче в 1-й день введения препарата обнаруживается прирост этих показателей в 3-5 раз при БИК и отсутствие их повышения при опухоли надпочечника.

При стертой клинической картине гиперкортицизма, небольшом по­вышении секреции 17-ОКС или свободного кортизола с мочой и повышен-

Показатели Болезнь Синдром Юношеский

диспитуита­

 Г ипоталами- ческий синдром
Уровень АКТГ в крови
утром Т, норма Норма, Т Норма, Т
ночью т 1 »
Уровень кортизола в крови
утром Т, норма Т Норма, Т Норма, Т
ночью Т 1“ »
Уровень свободного корти­ т Норма, Т Норма, Т
зола в суточной моче
Малая проба с дексамета- - - + +
зоном
Большая проба с дексаме- + у 80% - у 100 % + +
тазоном - у 20%
Проба с АКТГ + - + +

Пубертатно-юношеский диспитуитаризм характеризуется дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Клиническими признаками этого забо­левания являются равномерное ожирение, множественные тонкие розовые стрии, транзиторная гипертензия, высокорослость, ускоренная дифферен- цировка костей скелета. Для пациентов с БИК, заболевших в детском или юношеском возрасте, характерны задержка роста, отставание костного воз­раста от “паспортного”, наличие остеопороза, выраженного гипогонадизма, атрофии мышц и диспластического ожирения.

У взрослых больных БИК необходимо дифференцировать с симптомо- комплексом, сопровождающимся ожирением, стриями, гипертензией и на­рушением углеводного обмена (так называемый гипоталамический син­дром). При этом заболевании никогда не выявляется ОП; как правило, нет и выраженных трофических нарушений кожи, а также миопатических про­явлений.

В сомнительных случаях важным диагностическим критерием являются результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять активность гипофиза. Проба может проводиться в двух вариантах: 1) определение исходного уровня кортизола в крови в 8 ч утра, прием 1 мг дексаметазона в 24 ч и повторное определение кортизола крови в 8 ч утра. У здоровых людей после приема дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 50 % и более. При БИК - проба отрица­тельная, т.е. снижения содержания кортизола в крови не происходит; 2) оп­ределение исходной экскреции 17-ОКС или свободного кортизола с суточ­ной мочой, затем прием дексаметазона по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут и определение 17-ОКС или свободного кортизола в моче на 2-е сутки.






Трансфрон­тальный дос­туп при макро­аденоме гипо­физа

Гамма-терапия на межуточно- гипофизарную область в дозе 40-50 Гр - ремиссия в 60 % случаев

Двусторонняя ад- реналэктомия как радикальный ме­тод лечения тя­желой формы БИК; в сочета­нии с лучевой терапией для профилактики развития синдро­ма Нельсона

Хлодитан - 2-10 г/сут; маммомит, ориметен, элиптен - 750-1500 мг/сут; кето- коназол - 1200 мг/сут

Иарлодел -

5 мг/сут, пери- тол - 16-24 мг/сут, дифе- нин - 300 мг/сут, резер­пин - 2 мг/сут

Отсутствие снижения этих показателей на 50 % и более свидетельствует о наличии гиперкортицизма.

Наиболее трудна диагностика синдрома, обусловленного эктопической продукцией АКТГ -подобных веществ опухолью, которая может локализо­ваться как в неэндокринных органах (легкие, бронхи, вилочковая железа - тимус, толстый кишечник, мочевой и желчный пузырь, пищевод, желудок), так и в эндокринных железах (рак клеток островков Лангерганса, медулляр­ный рак щитовидной железы, хромаффинома, рак яичников, яичек, пред­стательной железы). Клиническая картина синдрома эктопической секреции.АКТГ характеризуется различной степенью гиперкортицизма с выраженной гиперпигментацией (оттенки пигментации могут быть различными; дымча­тый, шоколадный, коричневый, почти черный с синим отливом), прогрес­сирующей мышечной слабостью и атрофией, резкой гипокалиемией вплоть ^о гипокалиемического алкалоза. В диагностическом плане при этом син­дроме имеет значение повышение уровня АКТГ в крови более 200 пг/мл. Большую диагностическую ценность имеют результаты определения АКТГ При селективном заборе крови из нижнего височного синуса, нижней и верхней полой вены, а также из вен правого и левого надпочечника раз­дельно. Обнаруженное повышение АКТГ в крови, взятой при этих иссле­дованиях, может указывать на источник секреции АКТГ.

Лечение БИК представляет собой сложную проблему, решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкор­тицизма и тяжести течения заболевания, а также индивидуального подхода _ к выбору методов терапии. Для лечения БИК применяют хирургические, лучевые и лекарственные методы лечения, используя их комбинации, а иногда и в виде монотерапии (табл. 2.3).

Хирургическое лечение. В последние годы отечественные нейрохирурги используют микрохирургическую технику для удаления микроаденом гипо-

физа, часто встречающихся при этом заболевании. Транссфеноидалькм* I доступом удаляются микроаденомы и небольшие аденомы гипофиза, кот9- I рые диагностируются с помощью КТ или МРТ. При успешном удалении I микроаденомы более чем у 70-90 % больных наступает ремиссия заболев*- I ния (см. рис. 2.1). При этом сохраняется нормальной секреция друпа 1 тропных гормонов гипофиза, а уровень АКТГ и кортизола нормализуется в 1 течение 3-6 мес после операции. I

Адреналэктомия является радикальным методом воздействия на гипер- плазированный вследствие повышенной секреции АКТГ надпочечник. Го­воря об адреналэктомии, мы имеем в виду тотальную одно- или двусторон­нюю адреналэктомию. Сочетание односторонней адреналэктомии с облуче­нием гипофиза при средних и среднетяжелых формах БИК - наиболее эффективный метод лечения. При тяжелой форме БИК и прогрессировании осложнений гиперкортицизма как первый этап лечения показана двусторон­няя тотальная адреналэктомия с последующей заместительной терапией I глюко- и минералокортикоидами. Для профилактики развития синдром» I Нельсона (прогрессирование роста кортикотропиномы с высокой секрецией | АКТГ при отсутствии двух надпочечников) в условиях хорошей компенса­ции надпочечниковой недостаточности необходимо проведение гамма- илн | протонотерапии, если таковая не была проведена ранее. При возможности быстрого достижения ремиссии БИК основными недостатками двусторон­ней адреналэктомии являются необходимость пожизненного приема глюко- I кортикоидов и опасность развития синдрома Нельсона. |

Деструкция надпочечника. Этот метод предполагает разрушение гипер- 1 плазированного надпочечника (апоплексию) путем введения в него кон- | трастного вещества или этанола. Введение указанных веществ осуществля­ется с помощью селективной флебографии или чрескожно под контролем КТ. Для эффективного лечения БИК деструкция может применяться только в сочетании с лучевой терапией или хирургической аденомэктомией. Эф­фективность при комбинированном лечении отмечается у 50-60 % больных. Деструкция надпочечников не может применяться как самостоятельный метод лечения.

Лучевая терапия. К лучевым методам воздействия относят облучение гипофиза протонными пучками, гамма-терапию (облучение гипоталамо-ги- пофизарной области с помощью аппарата, в котором источником ионизи­рующего излучения является 60 Со), а также имплантацию в опухоль гипо­физа радиоактивного золота или 90 1г. Имплантация радиоактивных изотопов в гипофиз не получила широкого распространения из-за своей инвазивности и осложнений. Лучевая терапия основана на повреждающем действии ио­низирующего облучения на патологически измененные органы и ткани. Гипофиз в норме малочувствителен к облучению и реагирует на него лишь при гиперфункции и гиперплазии клеток, опухолевом росте. Актив­но функционирующие клетки гипофиза обладают большей радиочувстви­тельностью, чем клетки с умеренной или пониженной функциональной активностью.

В последние 15 лет для лечения БИК применяется новый вид лучевой терапии - облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных час­тиц с высокой энергией, а именно пучками протонов (пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц). Протонное облучение дает возможность применять достаточные для облуче­ния дозы (до 8-10 Гр). Преимуществами протонного облучения по сравне-

нию с гамма-терапией являются возможность локального облучения гипо­физа большой дозой, отсутствие повреждения окружающих тканей, одно­кратный сеанс облучения, возможность дооблучения гипофиза через 6 мес и более. Эффективность протонотерапии при легких и средних формах БИК отмечается в 80-90 % случаев. Однако этот метод имеет определенные ограничения: протонотерапии подлежат больные только с эндоселлярными аденомами или гиперпластическими процессами в гипофизе; размеры ту­рецкого седла при этом не должны превышать 15 мм при круглой его форме.

При тяжелых и среднетяжелых формах БИК сочетание протонотерапии с адреналэктомией в большинстве случаев приводит к ремиссии гиперкор­тицизма. При аденомах гипофиза с супра- и параселлярным ростом, при диаметре опухоли более 15 мм или овальной ее форме методом выбора является гамма-терапия.

Гамма-терапия применяется как самостоятельный метод лечения и в комбинации с хирургическим и медикаментозным. Показанием к проведе­нию гамма-терапии как самостоятельному методу лечения является легкая форма БИК, а также заболевание средней тяжести. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинаясь через 3-6 мес после оконча­ния курса лечения и достигая максимума через 12 мес, а иногда и через 2 года. Ремиссия гиперкортицизма наблюдается у 50-80 % больных, причем гамма-терапия эффективнее у пациентов в возрасте до 35 лет. Преимуще­ством этого метода является относительно малое число лучевых осложне­ний - очень редко развивается послелучевой гипопитуитаризм. К недостат­кам метода можно отнести длительность курса лечения, недостаточную дозу облучения (суммарно около 50 Гр), необходимость 20-25 сеансов облуче­ния, медленное развитие лечебного эффекта, а также слабую эффективность гамма-терапии при средних и тяжелых формах гиперкортицизма без приме­нения других методов.

Медикаментозная терапия БИК. При БИК применяют фармакопрепа­раты, подавляющие секрецию АКТГ гипофизом и функцию надпочечников. Первые принято называть препаратами центрального действия, вторые - блокаторами биосинтеза стероидов в надпочечниках. К препаратам цент­рального действия, используемым при лечении БИК, относят вещества дофаминергического действия, антисеротониновые и ГАМКергические пре­параты. Все эти вещества, снижая секрецию АКТГ и улучшая течение БИК, могут применяться как средства, дополняющие основные методы лечения. Начинать лечение БИК с этих препаратов нельзя. Препараты централь­ного действия не применяют при БИК до лучевой терапии, так как их использование значительно снижает эффективность последней. Блокаторы хтероидогенеза в надпочечниках разделяют на препараты, блокирующие биосинтез кортикостероидов и вызывающие деструкцию кортикальных кле­ток, и средства, только блокирующие биосинтез стероидов. Первые - это производные орто-пара-дифенилдихлорэтана (хлодитан, митотан), вторые - производные аминоглютетимида (мамомит, оримитен, элиптен)..

Симптоматическая терапия гиперкортицизма. Поскольку БИК прояв­ляется разнообразными симптомами гиперкортицизма, воздействующего на многие органы и системы, необходима симптоматическая терапия. Для гипотензивного лечения применяют препараты раувольфии в сочетании с калийсберегающими мочегонными средствами (спиронолактонами). При стероидной кардиопатии и гипокалиемии назначают препараты калия, ве- рошпирон, анаболики, рибоксин, коринфар; при сердечной недостаточнос­

ти осторожно под контролем ЭКГ - гликозиды в малых дозах (коргликон, дигоксин). При стероидном диабете назначают диету № 9 (1800-2000 ккал ), пероральные гипогликемизирующие средства, по показаниям и в предопе­рационном периоде - дробную инсулинотерапию, липотропные препараты. Лечение ОП проводят длительно, добиваясь восстановления костной массы, ликвидации болевого синдрома и заживления переломов с помощью пре­паратов кальция в сочетании с кальцитонином при выраженном болевом синдроме; препаратами активных метаболитов витамина 0 3 под контролем кальция крови, оссином или корребероном, остеохином. При умеренно выраженном остеопорозе рекомендуют анаболические стероиды, при ком­прессионных переломах - ношение корсета “ленинградского” типа.

Прогноз БИК зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного. При непродолжительном заболевании, легкой его форме и воз­расте больного до 30 лет прогноз благоприятный. В среднетяжелых случаях с длительным течением после нормализации функции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения сердечно-сосудистой системы, функции почек, гипертензия, сахарный диабет, ОП. Вследствие двусторон­ней адреналэктомии развивается хроническая недостаточность надпочечни­ков. Поэтому необходимы постоянная заместительная терапия, динамичес­кое наблюдение, профилактика синдрома Нельсона. При полном регрессе симптомов заболевания трудоспособность сохраняется. Больным рекомен­дуется избегать ночных смен и тяжелой физической работы. После адренал­эктомии трудоспособность нередко утрачивается.

Профилактика. Предупреждение гипофизарной формы БИК проблема­тично, поскольку ее причина неизвестна. Для профилактики функциональ­ного гиперкортицизма при ожирении и алкоголизме необходимо ликвиди­ровать основное заболевание.

Данная болезнь является отдельной формой синдрома Иценко-Кушинга. Вызывает появление болезни опухоль или избыточный рост (гиперплазия) гипофиза. Железа находится в основе головного мозга.Люди с болезнью Иценко-Кушинга имеют слишком много АКТГ в крови. Данный гормон стимулирует выработку и высвобождение кортизола, стрессового гормона. Высокий уровень АКТГ предполагает наличие высокого уровня кортизола.

Синдром Иценко-Кушинга - редкое гормональное расстройство, проявляющееся повышенным набором веса, появлением жировых складок вокруг груди и живота, а так же целым рядом других характерных признаков.

Все симптомы вызваны стабильно повышенным уровнем гормонов крови. Данное нарушение может появиться при Болезни Кушинга (заболевании гипофиза), приеме больших доз стероидов (например, при астме), других нарушениях с повышенным производством кортизола.Кортизол синтезируется двумя маленькими железами, находящимися над почками, их называют адреналовые железы или надпочечники.

Кортизол обычно высвобождается в кровь при стрессовых ситуациях. Его функция - контролировать использования клетками тела углеводов, жиров и белков, а так же снижать иммунный ответ на воспаление.

У кого чаще встречается данная патология?

Синдром Иценко-Кушинга чаще встречается у взрослых между 25-40 годами жизни, но может развиться у людей любого возраста, даже детей.Заболевание, вызванное опухолью гипофиза (железа размером с горошину), в 5 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Какие причины заболевания?

Синдром Иценко-Кушинга может быть вызван длительным приемом высоких доз стероидных гормонов, например преднизолона при артрите. Выделяют следующие причины:

  • Опухоль гипофиза заставляет клетки железы вырабатывать больше АКТГ, после чего в крови вырастает уровень кортизола. Данный механизм характерен для болезни Иценко-Кушинга.
  • Опухоль надпочечников. Клетки вышеупомянутых желез начинают вырабатывать больше кортизола без стимуляции гипофизом.
  • Опухоль любой локализации, заставляющая надпочечники вырабатывать больше кортизола.

Большинство случаев заболевания не наследуется, кроме редких случаев генетической предрасположенности к развитию опухолей гипофиза при болезни Иценко-Кушинга.

Какой прогноз?

Если систематически лечиться, то синдром Иценко-Кушинга можно победить. Восстановление - очень длительный процесс, потребуется от пары недель до нескольких лет. В схему лечения включены ингибиторы (блокаторы) кортизола, хирургия, облучение и химиотерапия.

В случае отказа от лечения данное заболевание может быть смертельным. Летальный исход наступает вследствие высокого кровяного давления, инфекции, инфаркта или сердечной недостаточности.

Основные симптомы

Синдром и болезнь Иценко-Кушинга может проявляться множеством разных симптомов во всех частях тела.
Набор веса и отложение жиров

Основным симптомом является быстрый набор веса, особенно на груди, животе и лице. Данные изменения происходят, поскольку кортизол вызывает повышенную транспортировку и отложение жиров в данных участках тела.

У всех больных похожие черты:

  • Очень тонкие руки и ноги в сравнении с грудной клеткой и животом.
  • Отложение жира сзади на шее и на плечах, так же известное, как «горб буйвола»
  • Опухшее круглое лицо, часто с красной кожей.

Изменения кожи

Все проявления на кожи можно сгруппировать в такие симптомы:

  • Тонкая кожа, легко поддающаяся травматизации. Хрупкость вызвана действием кортизола: гормон способствует разрушению белков кожи и ломкости мелких сосудов.
  • Красно-фиолетовые растяжки на бедрах, животе, ягодицах, руках, ногах, из-за повышенной хрупкости кожи.
  • Пятна на лице, груди и плечах.
  • Потемнение кожи на шее (акантозис)
  • Задержка воды в подкожном слое ног (отеки)
  • Массивное потоотделение
  • Повышенная волосистость на лице и теле у женщин. Повышенный уровень АКТГ стимулирует адреналовые железы к производству мужских гормонов.
  • Плешивость у женщин
  • Порезы, царапины, ушибы и укусы насекомых не заживают долгое время.

Изменения костно-мышечной системы

Больные с синдромом Иценко-Кушинга страдают от мышечной слабости в бедрах, плечах, руках и ногах. Излишнее количество кортизола снижает твердость костей за счет снижения насыщенности кальцием (остеопороз). Данные изменения приводят к переломам костей при обычных рутинных занятиях (без особой нагрузки или травматизации), например, при изгибах тела и подъеме вещей.

Повышенный уровень кортизола вызывает появление драматизма в поведении и следующие проблемы:

  • депрессию
  • беспокойство и приступы панической тревоги
  • раздраженность

Проблемы сексуального характера

У женщины с данной патологией менструальный цикл нестабильный, снижается частота регулярных изменений или же они пропадают вовсе. У мужчин пропадает сексуальное влечение, возможно развитие импотенции и бесплодия. В противовес, у некоторых людей адреналовые железы производят огромное количество андрогенов (тестостерон и похожие гормоны), что приводит к увеличению сексуального желания и повышенной сексуальной активности.

Другие симптомы

К остальным проявлениям относят:

Основы болезни

Синдром Иценко-Кушинга - следствие высокого уровня стероидных гормонов крови. Данная ситуация возникает при чрезмерном использовании определенных препаратов, при опухоли гипофиза, реже надпочечников (которые стимулируют, так или иначе, выработку кортизола).

Кортизол вырабатывается надпочечниками, эндокринными железами, которые расположены в верхних полюсах почек. Уровень данного гормона поддерживается на необходимом для организма невысоком уровне.
Лечение стероидами

Рядовой причиной синдрома Иценко-Кушинга является чрезмерное использование (или длительное употребление высоких доз) стероидных гормонов для лечения болезней, к примеру, астмы или артрита. Данные препараты очень похожи по структуре и действию на кортизол. Стероиды, используемые для угнетения иммунной системы, обычно после трансплантации органа, способны вызвать вышеописанную патологию.

При частом (регулярном) употреблении высоких доз стероидных препаратов (гидрокортизона, преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона) на протяжении нескольких месяцев (с какой бы целью они не принимались) - выражено возрастает вероятность появления симптомов синдрома Иценко-Кушинга.
Опухоли

Повышение уровня кортизола может быть спровоцировано опухолью в гипофизе. Данная причина характерна для болезни Иценко-Кушинга. Гипофиз, гороховидная железа в основании головного мозга, начинает вырабатывать больше адренокортикотропного гормона (АКТГ). Последний в свою очередь стимулирует выработку кортизола. Опухоли гипофиза в большинстве случаев доброкачественные, небольшие по размерам, их рост относительно медленный, данные новообразования хорошо поддаются хирургическому лечению.

Опухоль адреналовых желез так же проявляется синдромом Иценко-Кушинга. Отметим, что патологический рост клеток надпочечников значительно чаще переходит в злокачественное образование, чем опухоли гипофиза. Опухоль состоит из измененных клеток, продуцирующих АКТГ, стимулирующий синтез кортизола.

Отдельные редкие опухоли разной локализации, к примеру, опухоли легких, могут синтезировать АКТГ и вызывать синдром Иценко-Кушинга. Данная локализация встречается у мужчин в три раза чаще, чем у женщин.

Правильная диагностика

Синдром и болезнь Иценко-Кушинга очень редкие и серьезные нарушения. Больные, имеющие симптомы заболевания, не обязательно больны именно вышеупомянутой патологией. Именно поэтому, очень важно различать синдром Иценко-Кушинга и остальные похожие заболевания.

Важно подлечить все остальные нарушения и заболевания в организме человека перед тем, как поставить диагноз синдрома Иценко-Кушинга.

Врач общей практики или семейный доктор проводит начальное обследование. Более детальный осмотр и диагностика проводится эндокринологом (врач, занимающийся гормональными нарушениями). Диагноз основывается на истории заболевания, внешнем осмотре, лабораторных тестах и инструментальных исследованиях.

Тесты для выявления синдрома Иценко-Кушинга

В лечебном заведении проводят следующие исследования:

Анализы мочи. Собирают образцы на протяжении 24 часов и определяют уровень кортизола. При синдроме Иценко-Кушинга весь день уровень гормона будет повышенным.

Анализы крови. Берутся несколько раз за день, определяется уровень кортизола. В норме на ночь уровень данного гормона снижается, но при синдроме Иценко-Кушинга показатель остается неизменно высоким.

Дексаметазоновый угнетающий тест. Низкие дозы дексаметазона принимают в виде таблеток каждые 6 часов 2 суток подряд. Образец мочи берется до тестирования и по истечению оговоренного периода времени. Низкие дозы дексаметазона способствуют снижению продукции кортизола. Неизменно высокий уровень кортизола говорит о синдроме Иценко-Кушинга.

Определение причины заболевания

Если поставлен диагноз болезни или синдрома Иценко-Кушинга, то потребуются уточняющие тесты для определения причины.

Тест стимуляции кортикотропин-релизинг гормона (КТРГ) . Производится инъекция КТРГ, и, если уровень АКТГ и кортизола вырастают в крови, то вероятной причиной заболевания является опухоль гипофиза. При отсутствии роста уровня вышеупомянутых гормонов в ответ на стимуляцию КТРГ, опухоль, скорее всего, локализирована в надпочечниках или в других органах.

Угнетающий дексаметазоновый тест высоких доз . Аналогичный исследованию описанному в предыдущем разделе. Разница в том, что дают высокие дозы препарата. При опухоли гипофиза возникает снижение уровня кортизола крови, при остальных локализациях - нет.

Сканирование . Может понадобиться компьютерная томография или магнитно-резонансное сканирование гипофиза, надпочечников. КТ и МРС - самые показательные исследования для определения локализации новообразований. Стоит помнить, что при ничтожно небольших размерах опухоли ее не видно при сканировании.

Изучение каменистого синуса. Образец крови, взятый из вен, идущих от гипофиза (каменистый синус) исследуется на предмет уровня АКТГ. Данный показатель сравнивают с аналогичным, взятым из вены руки. Если в первом образце уровень АКТГ выше, то причиной заболевания является опухоль гипофиза. При равенстве двух показателей, опухоль локализируется в другом органе.

Длительный период времени может потребоваться для проведения всех необходимых исследований и постановки диагноза, именно поэтому иногда проводят повторную рентген-диагностику и сканирование.

Если врач решит лечить вас с использованием химиопрепаратов, например, метирапоном, снижающим уровень кортизола, то придется остаться в госпитале на несколько дней под контролем медицинского персонала. За это время, если будет необходимо, возьмут повторно некоторые анализы и проведут еще раз тесты.При подозрении на остеопороз определяют минерализацию костей тела.

Как лечат синдром Иценко-Кушинга

Лечение данного заболевания зависит от основной причины и уровней кортизола. Основными задачами являются:

  • снижение доз стероидного лечения,
  • кортизол-угнетающие препараты,
  • хирургическое лечение,
  • радиотерапия, или
  • химиотерапия.

Если лечить, то симптомы заболевания поддается излечению. Полное восстановление - длительный процесс, занимающий от нескольких недель до нескольких лет. В любом случае, Вы станете себя чувствовать гораздо лучше, и все симптомы будут уменьшаться со временем.

При отказе от лечения исход заболевания может быть фатальным. Смерть наступает из-за высокого кровяного давления, инфекционных осложнений, инфаркта или сердечной недостаточности.

Снижение дозы стероидов

Если синдром Иценко-Кушинга вызван регулярным применением высоких доз стероидных гормонов с целью лечения другого заболевания, то стоит максимально снизить дозу этих препаратов или, по возможности, заменить на другие.

Лечащий врач решает можно ли снизить количество применяемых гормонов при лечении основного заболевания, возможно ли заменить данные препараты на нестероидные. Нельзя внезапно отменить лечение гормонами, поскольку возникает синдром отмены и резкое падение уровня кортизола, что опасно для жизни.

Кортизол-угнетающие препараты

Лекарства, блокирующие выработку или эффект кортизола, - хороший вариант лечения. К таким препаратам относят кетоконазол, метирапон, иногда митотан.

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство используется при необходимости удалить или разрушить опухоль гипофиза, надпочечников. Описание операций приведено ниже. После операций на гипофизе и надпочечниках вам потребуется применение гормона, который называется гидрокортизон, пока организм не начнет синтезировать АКТГ в достаточной степени. Возможны определенные осложнения при оперативном вмешательстве, все особенности и риски стоит обсудить с врачом до операции.

Опухоль гипофиза

Под общим наркозом хирург удаляет гипофиз через ноздрю или специальное отверстие, проделанное под верхней губой над зубами. Суть данных операций в том, что хирург может достичь гипофиза без повреждения головного мозга.В ситуации, когда невозможно удалить все клетки, вызывающие повышение уровня АКТГ, или же в случае высокого уровня АКТГ после операции, рекомендовано медикаментозное лечение, повторная операция или облучение.

Опухоль надпочечников

Новообразования надпочечников бывают доброкачественные и злокачественные. Их несложно удалить хирургическим путем под общим наркозом. В отдельных случаях требуется удаление обоих желез (правой и левой). Операция называется адренэктомия. Доступ к надпочечникам проводится через разрез на животе или со стороны спины.

Облучение

Лечащий врач назначает радиотерапию (облучение) для уничтожения опухоли как альтернативный вариант операции, или в случае если оперативное вмешательство не принесло желаемого результата. Облучение гипофиза проводится 6 недель в стационарных условиях под контролем медицинского персонала.

Химиотерапия

Если синдром Иценко-Кушинга вызван раковой опухолью, например раком легких, то лучшим методом лечения будет химиотерапия, введение в организм лекарств, которые убивают злокачественные клетки.

Хотите читать всё самое интересное о красоте и здоровье, подпишитесь на рассылку !


Для цитирования: Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №1. С. 2-5

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.

Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).

Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга - частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга.

В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

Лечение хирургическое - односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация - кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости - 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:

Очень высокий уровень кортизола.

Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.

Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.

Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.

Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.

Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию. В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию. После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной - тогда ее удаляют.

Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина - эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида. Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм. Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы - к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

Комплекс Карнея

Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:

– участки пигментации кожи;

– миксомы сердца, кожи или мукозные;

– эндокринные опухоли:

– чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);

– СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;

– аденома щитовидной железы;

– кисты яичника;

– псаммоматозная меланотическая шваннома.

Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта

Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.

Фиброзная остеодисплазия:

– появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;

– чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;

– кости искривляются;

– остеосаркома возникает редко;

– поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.

Пигментация отдельных участков кожи:

– появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;

– контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;

– локализованы обычно на стороне поражения костей;

– степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.

Эндокринопатии:

– синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);

– преждевременное половое созревание;

– узлы в щитовидной железе;

– СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;

– гипофосфатемические переломы.

Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:

– кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;

– гастроинтестинальные полипы;

– поражение гепатобилиарной системы;

– панкреатит;

– гиперплазия селезенки;

– микроцефалия, задержка психического развития.

Субклинический синдром Иценко – Кушинга

Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.). Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение. Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:

– исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);

– кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);

– малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников. То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма. Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников. Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии. К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п. Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм. В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же. Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется. Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга). Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол. С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически). В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.


У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л - показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.

Концентрация калия <3,2 ммоль/л характерна для эктопической гиперсекреции АКТГ - гипокалиемия развивается при этом синдроме практически у всех больных, хотя у 10% пациентов с гипофизарной гиперпродукцией АКТГ тоже развивается гипокалиемия.

Большую дексаметазоновую пробу проводят по такой же схеме, как и малую, но доза гораздо выше.

◊ 2 мг дексаметазона принимаются каждые 6 ч (120мкг/кг/сут) в течение 2 дней, начиная с 9:00.

◊ Уровень кортизола исследуют натощак в день начала пробы до приема дексаметазона и затем через 48ч.

◊ При болезни Иценко – Кушинга уровень кортизола через 48 ч снижается более чем на 50% по сравнению с исходом, в меньшей степени - при эктопическом синдроме Иценко – Кушинга. Однако следует заметить, что у 10% пациентов с болезнью Иценко – Кушинга уровень кортизола не снижается более чем на 50%.

Тест с КРГ.

◊ Внутривенно вводят 100 мкг КРГ.

◊ Кровь на кортизол берут натощак за 15 мин и 0мин до введения КРГ, а затем каждые 15 мин в течение 2ч.

◊ У больных с гипофизарной секрецией АКТГ уровень кортизола уже повышается через 15 мин и достигает максимума на 30-й мин теста (повышение на 14–20%), снижаясь до исходого уровня через 60 мин. Аналогично повышается и концентрация АКТГ (на 35–50%).

◊ У больных с эктопической продукцией АКТГ уровни кортизола и АКТГ не реагируют на введение КРГ.

Забор крови из нижнего каменистого (петрозного) синуса.

◊ Этот тест желательно проводить со стимуляторами секреции АКТГ (например, с кортикотропин-рилизинг-фактором (КРФ)).

◊ Уровень АКТГ в оттекающей от гипофиза крови по сравнению с периферическим в 2 раза выше, если именно в гипофизе продукция АКТГ повышена, и такой разницы нет в случае АКТГ-эктопического синдрома.

◊ При МРТ в сочетании с контрастированием гипофиза (гадолиний) аденома выявляется в 80% случаев.

◊ Однако следует иметь в виду, что аденома гипофиза выявляется у 10% лиц без нарушения функции гипофиза, поэтому биохимические исследования гормонов имеют решающее значение.

◊ В случае подозрения на АКТГ-независимый синдром Иценко – Кушинга при МРТ/КТ в надпочечниках можно выявить характерные морфологические изменения.

Третий этап диагностического поиска

После того как локализован первичный патологический процесс, вызвавший гиперпродукцию кортизола, исследуют его природу, что и представляет собой третий, завершающий этап диагностического поиска. Обычно окончательно диагноз уточняют при морфологическом изучении операционного материала, а в некоторых случаях необходимо также и генетическое обследование больного и его родственников.