Лекарственно устойчивый туберкулез. И всё-таки оно возможно — лечение устойчивого туберкулеза! Особенности диагностики и лечения

Несмотря на то, что в медицине сегодня наблюдается прорыв и появляются всё новые препараты, врачам не удается вылечить полностью МЛУ туберкулез, так как он обладает устойчивостью ко множеству лекарственных препаратов. Обычно его лечение производится консервативными методами. Такое заболевание стоит на втором месте по смертности среди пациентов. Также со временем проявляются и новые его виды. Такие типы отличаются тем, что у них есть устойчивость практически ко всем препаратам, которые существуют на сегодняшний день и предназначены для борьбы с туберкулезом.

Лечить туберкулез сегодня можно только при использовании современных препаратов, которые оказывают сильное воздействие на организм. Но при появлении таких средств очаговый туберкулез легких также стал к ним приспосабливаться и обретать устойчивость. Эта форма и получила название множественная лекарственная устойчивость туберкулеза.

Для того, чтобы избавиться от такого туберкулеза, есть много лекарств. Одним из таких является Рифампицин. Также используют и другие средства, которые относятся уже ко второй группе. Это Циклосерин или Протионамид и прочие.

В зависимости от невосприимчивости заболевания к определенным видам лекарств его стали делить на такие группы:

устойчивое заболевание к одному типу лекарств;
устойчивость к двум и более типам препаратов. Эта форма распространена у 80% больных;
патология устойчивая ко всем типам лекарств, которые используются сегодня.

Возникновение МЛУ заболевания

Сегодня еще нет полной информации о том, сколько больных имеют очаговый туберкулез легких. В прошлые годы насчитывалось порядка 500000 человек, которые страдают им. Выглядит оно так же, как и обычный туберкулез, но при этом практически неизлечимо. Единицам повезло вылечиться от этой формы туберкулеза. Вылеченному при этом пациенту приходится всё равно сидеть на таблетках, чтобы не развилось усугубление симптоматики. Большинство больных данной формой живут в Индии и России.

Так как диагностировать на начальном этапе очаговый туберкулез легких достаточно тяжело, то и случаев выздоровления мало. Таких пациентов большое количество, а потому ученые продолжают искать другие способы, чтобы излечить эту тяжелую форму заболевания.

Также отмечается, что для возникновения такого типа есть несколько причин, которые относятся как к социальным, так и к медицинским:

определение заболевания на поздней его стадии. Это дает возможность развиваться туберкулезу долго и заражать окружающих;
некачественное проведение анализов в лабораториях;
нерегулярный прием лекарственных препаратов;
неправильно определенная терапия;
качество лечения на низком уровне (использование просроченных медикаментов, неправильная дозировка);
плохая адаптация лекарств организмом больного;
незаконченный курс лечения.

Так как наблюдается всплеск инфецирований такой формой, то и лечить ее становится сложнее. Возбудитель инфекции постоянно мутирует, а потому и выявить его сложнее. Кроме того, тяжело правильно изначально подобрать нужные препараты для своевременного лечения. Отмечено, что передаваться заболевание может воздушно-капельным путем с уже имеющейся устойчивостью к тем или иным лекарствам.

Врачи говорят, что очаговый туберкулез легких не является критическим для пациента. Излечение от него возможно. Успех устранения зависит от многих моментов. В первую очередь это правильно подобранные препараты.

Тут важно сразу начать использовать более агрессивные медикаменты, действие которых можно приравнять к химиотерапии. Несмотря на то, что они способны вызывать множество побочных эффектов и стоят дороже обычных средств, они эффективны. Но, так как не каждый организм может переносить побочные проявления, и не каждый человек способен купить такое дорогое лекарство, то и пользуются им редко.

Признаки заболевания и его развитие

Симптоматика МЛУ туберкулеза почти не отличается от обычной:

быстрая утомляемость организма;
большая температура;
кашель с выделениями;
потливость;
снижение веса;
одышка;
тяжесть в области грудной клетки.

Но такие симптомы не всегда могут указывать на туберкулез. Они просто должны стать причиной того, чтобы обратиться к доктору и пройти тестирование. Потребуется сдать анализы в лаборатории, чтобы определить вид инфекции. О наличии МЛУ заболевания есть возможность судить по следующим моментам:

анализы долго остаются положительными после проведения лечения;
состояние пациента постоянно ухудшается, несмотря на проведение терапии;
снимки рентгена подтверждают развитие патологии.

Также причиной проявления МЛУ может стать неправильно проведенная начальная терапия. При тестировании делается анализ на устойчивость заболевания к определенным препаратам. Такая диагностика проводится не быстро и может занять порядка 6-7 дней.

Группы риска

Статистика подтверждает, что этот тип сложно поддается лечению во многих странах мира. Если в организм человека попадает палочка Коха, то, насколько она быстро начнет развиваться, зависит от иммунитета и общего состояния здоровья. Также важную роль играет и окружение.

Опасности заразиться МЛУ туберкулезом подвергаются такие категории людей (те, кто):

много контактирует с такими больными, особенно в закрытой комнате;
проживает с ВИЧ инфицированными;
находится в тюрьме или больнице;
у кого наблюдаются проблемы с желудком;
болен туберкулезом и не прошел полностью лечение.

Лечение и особенности

Больные данной формой должны осознавать, что лечение в некоторых случаях может быть продолжительным и тяжелым. На это может потребоваться два года и более. В такой период важно неукоснительно соблюдать все предписания и рекомендации врача.

Терапию важно проводить только в стационаре. Но это определяется врачом в каждом случае индивидуально. После проведения обязательного тестирования человеку назначается персональная схема терапии. Ее составляют на основе типа возбудителя и наличия других болезней в организме.
Интенсивное лечение может длиться 6 месяцев. В такой период больной будет получать уколы и принимать медикаменты. Потом схема терапии меняется. Следующая стадия лечения уже может продлиться порядка полутора лет.

Тут также стоит помнить, что препараты, которые принимаются для лечения данного заболевания, токсичны, а потому могут оказывать на организм серьезные побочные воздействия. Некоторые медикаменты могут быть вообще неприятными для пациента и опасными для его жизни. Больной вылечится от такой патологии только в том случае, если будет беспрекословно выполнять все требования доктора.

Профилактика

Для профилактики любой формы заболевания важно придерживаться таких моментов:

отказаться от вредных привычек;
правильно питаться;
поддерживать свой иммунитет на должном уровне;
часто бывать на свежем воздухе;
регулярно заниматься спортом.

Чтобы МЛУ туберкулез не развивался, стоит полностью пройти лечение на начальной стадии. Для этого нужно вовремя обратиться к доктору и соблюдать все его рекомендации, принимая нужные средства. В лечении нельзя допускать промежутков. А также важно довести его полностью до конца.

Если какие-то средства, которые прописал врач, не дают ожидаемого результата, то об этом важно сразу сказать доктору. Чем раньше он сможет пересмотреть терапию, тем будет лучше результат от лечения. Это также не даст возможности развиваться заболеванию.

Туберкулезом называется инфекционное заболевание, которое поражает, в основном, дыхательную систему. Чем опасен туберкулез? Патология может коснуться любого органа или системы, а ее лечение часто затягивается и обходится пациентам в круглую сумму. Это объясняется высокой способностью бактерий приспосабливаться и вырабатывать устойчивость к медикаментам.

Диагностировав у больного лекарственно-устойчивую патологию, специалист вряд ли даст гарантию целесообразности и эффективности дальнейшего лечения. Обычно указанная форма недуга присуща людям, ранее столкнувшимся с данной патологией. Хотя иногда она встречается у здоровых людей.

Откуда берется устойчивость

Устойчивая к препаратам форма недуга возникает из-за недостаточной концентрации медикамента в крови больного. Свое влияние оказывают и спонтанные мутации микобактерий. Результат этого – выживаемость менее чувствительных экземпляров. Избавиться от устойчивых микобактерий возможно путем применения сразу нескольких антибиотиков.

Обратите внимание : резистентность к определенному лекарству может передаваться на генетическом уровне. Это объясняется размножением сохранившихся бактерий, чему способствует некорректно подобранное лечение.

На формирование устойчивости к препаратам оказывают влияние некоторые клинические факторы.

Таковыми являются:

Применение медикаментов в недостаточном объеме.
Ускоренный курс лечения.
Пропуски в приеме рекомендованной дозы лекарства.
Применение некачественных медикаментов.
Проведение химиотерапии без проверки чувствительности организма к каждому из препаратов.
Нерационально подобранные схемы лечения.
Перекрестная резистентность. Возникая у одного препарата, может возникнуть и у другого, относящегося к этому же классу.

Важно : основная причина развития устойчивости – несоблюдение рекомендованного плана лечения. Как только отступают, и больные чувствуют небольшое улучшение, зачастую они перестают принимать медикаменты. Спустя некоторый период времени наступает рецидив заболевания, но только бактерии уже не поддаются ранее использованной терапии.

Устойчивая форма недуга часто возникает у лиц, находящихся в местах лишения свободы.

Этому способствуют следующие обстоятельства:

Большое количество людей с разным уровнем иммунитета.
Отсутствие достаточного обеспечения нужными медикаментами.
Пребывание больных на одной территории вместе со здоровыми.

Указанные факторы увеличивают уровень заболеваемости и смертность от туберкулеза. При этом с каждым разом возникают все более тяжелые формы недуга. Зачастую больные после освобождения не обращаются в медицинские учреждения и соответствующие диспансеры.

Обратите внимание: человек может заболеть первичной формой устойчивого туберкулеза, заразившись резистентной микобактерией. Указанный тип заболевания плохо поддается терапии даже на начальной стадии.

Разновидности устойчивой формы недуга

Туберкулезные палочки могут быть нечувствительны к одному (монорезистентность) или сразу к нескольким (полирезистентность) химиопрепаратам. Подобрать подходящую схему лечения тем сложнее, чем более устойчива микобактерия.

В зависимости от резистентности возбудителя, заболевание может быть одной из следующих форм:

МЛУ туберкулез (множественная лекарственная устойчивость или мультирезистентный туберкулез).Встречается, когда бактерии невосприимчивы к воздействию Рифампицина и Изониазида. Указанные медикаменты относятся к самым сильным из противотуберкулезных химиопрепаратов первого ряда. Причем наличие устойчивости к иным лекарствам этой же категории не имеет значения.
ШЛУ ТБ (широкая лекарственная устойчивость).Является одной из разновидностей МЛУ ТБ. ШЛУ диагностируют, если микобактерия устойчива к любому препарату из ряда фторхинолонов и к любому из 3-х инъекционных антибиотиков 2-го ряда (Капреомицин, Канамицин, Амикацин). Развитию ШЛУ ТБ способствует некорректное лечение МЛУ туберкулеза.
Абсолютно устойчивая форма.Официально не признанная, но имеющая место быть разновидность. Ее диагностируют при резистентности туберкулезной палочки ко всем протестированным химиопрепаратам.

Кроме указанной, есть и иная классификация:

Первичная форма (произошло заражение устойчивой бактерией).
Приобретенная резистентность (выработалась после, как минимум, месячной терапии).

В момент постановки диагноза лекарственно-устойчивая патология ничем себя не выдает. Различие с обычной формой болезни становится заметным при отсутствии положительного эффекта от применяемой терапии. Причем лечение может быть безрезультатным, вне зависимости от продолжительности (около полугода). Инфекционный процесс прогрессирует, несмотря на прием медикаментов.

Устранение патологии

Проверку на чувствительность бактерии к химиопрепаратам следует проводить сразу, как только был поставлен соответствующий диагноз. К сожалению, фактически это не всегда осуществимо. Однако имеются некоторые группы риска, представители которых обязательно должны проходить тестирование на МЛУ и ШЛУ ТБ.

К ним относятся:

Больные, имеющие в анамнезе туберкулез.
ВИЧ-положительные пациенты.
Сотрудники медицинских организаций.
Лица, контактирующие с больными или умершими от МЛУ-ТБ.
Лица, покинувшие места лишения свободы.
Больные, состояние которых не улучшается после 4-х месячной терапии.

Обратите внимание : пациент обязательно должен соблюдать график и продолжительность приема рекомендованных медикаментов.

Хирургическое вмешательство

Допустимо вне зависимости от формы туберкулеза дыхательной системы. Причем текущий этап лечения не является основанием для отказа от операции, если ее проведение рекомендовано специалистом.

Удаление легкого или пневмонэктомия не означает полное выздоровление. Пациенту все равно предстоит принимать химиопрепараты в течение полугода под контролем врача-фтизиатра.

Фиброзно-кавернозный туберкулез

Хроническая форма заболевания, для которой характерно появление дырок в легком. Обратите внимание: не исключено образование каверн сразу в обоих легких.

Болезнь развивается в результате заражения каким-либо видом микобактерий. Если организм не справляется с бациллой, возникает обычный, а в дальнейшем – фиброзно-кавернозный туберкулез.

Патология видоизменяет форму грудной клетки, делая ее подобной бочке. С течением времени кожа больного приобретает морщины и сухость, некоторые мышцы перестают функционировать.

Недуг сопровождается сильнейшей интоксикацией организма. Смерть от туберкулеза указанной формы возможна, если имеет место развитие сердечно-легочной патологии.

Видео

Видео - МЛУ туберкулез

Постпервичная форма недуга

Иначе говоря – гематогенный туберкулез. Представляет собой заболевание, которое развивается в человеческом организме спустя значительный промежуток времени после первого перенесенного заражения.

Гематогенный туберкулез характерен для пациентов, имеющих:

Высокую чувствительность к туберкулину.
Повышенный иммунитет к микобактерии болезни.
Очаги отсевов, оставленные первичной инфекцией.

Последние могут находиться в неактивной фазе довольно долгое время. Ситуация меняется под воздействием неблагоприятных обстоятельств.

Гематогенный туберкулез можно классифицировать следующим образом:

Генерализованный туберкулез.
Внелегочная форма.
Легочная форма.

Указанная патология считается одной из разновидностей туберкулеза легких.

Генерализованная форма

Гематогенный туберкулез этой разновидности встречается в редких случаях и протекает довольно тяжело. Патология характеризуется наличием во многих органах равномерных очагов заболевания.

Недуг бывает нескольких форм:

Некротическая (острый туберкулезный сепсис).
Острый общий милиарный (зачастую чреват менингитом).
Острый общий крупноочаговый.

Независимо от разновидности патологии, для ее устранения следует выявить очаг распространения инфекции. Обычно его роль выполняет незажившая до конца область в половых органах, лимфоузлах и пр., которая осталась после первичного заражения.

Внелегочная форма

Возникает благодаря наличию очагов-отсевов, которые остались после первичной инфекции.

Гематогенный туберкулез в указанной форме обычно поражает:

Кости.
Кожные покровы.
Мочеполовую систему.
Печень.
Центральную нервную систему.
Щитовидную железу.

Какие могут быть последствия

При некорректном либо поздно начатом лечении могут быть следующие осложнения туберкулеза легких:

Отхождение мокроты с кровью.
Открытие легочного кровотечения.
Частичное или полное спадание легочной ткани (ателектаз легкого при туберкулезе ).
Спонтанный пневмоторакс.
Сердечная недостаточность.
Нарушения белкового обмена.
Нарушения функции почек.

Последствия туберкулеза так же могут быть выражены в аллергических реакциях. Чтобы предотвратить развитие осложнений, следует как можно быстрее избавиться от первопричины недомогания.

Летальность от ШЛУ ТБ значительно снизилась по сравнению с предыдущими годами. Однако ТБ в любой из имеющихся форм все равно остается очень опасным заболеванием. Вылечить патологию не всегда удается из-за неправильно поставленного диагноза или подбора малоэффективной терапии.

Обратите внимание : при малейшем подозрении на туберкулез следует обратиться к специалисту и пройти необходимое обследование. Чем раньше будет начато лечение, тем выше шансы на положительный исход дела.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter . Мы исправим ошибку, а Вы получите + к карме 🙂

О.А. Воробьева (Иркутский институт усовершенствования врачей)

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России. Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества.

Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии. Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть:

монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);
множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.

В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором - устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии. Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» лекарственной устойчивости. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной лекарственной устойчивости одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие
- к другим.

Вопрос скрытой лекарственной устойчивости требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида лекарственной устойчивости возможна лишь при микробиологическом исследовании каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ. Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной лекарственной устойчивости.

Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата. Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований. Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем лекарственной устойчивости к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х годов Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными.

Крупномасштабное изучение тенденции развития лекарственной устойчивости в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изониазиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), этионамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%). Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели лекарственной устойчивости, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК - не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне.

Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности. Обсуждаются тревожные данные о вспышках мультирезистентного туберкулеза в тесных коллективах. С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире. Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты.

Рост общей частоты лекарственной устойчивости, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели лекарственной устойчивости МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной лекарственной устойчивости от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной лекарственной устойчивости практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса. Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.

Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу. Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулезных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции.

Причины формирования лекарственной устойчивости различны . В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов. Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственно-устойчивые МБТ.

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии. Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности.

Подобные мутации могут встречаться в микобактериальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина. Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих лекарственную устойчивость и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда.

Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами : kat G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; inh A - контроль синтеза миколитических кислот; kas A - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном rpo B, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Rps L и rrs - гены, кодирующие процессы трансляции и связанные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A - отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).

Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным . Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе. Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отражается на результатах лечения. Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает его эффективность. Это выражается в замедлении темпов негативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.

Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес. Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ.

Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра лекарственной устойчивости МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции. Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью. Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения туберкулезной инфекции.

Устойчивые к тому или иному препарату, появляются в результате точечных мутаций в геноме бактериальной клетки. Вероятность каждой из мутаций мала; вероятность того, что одновременно произойдут две мутации, еще меньше, так как представляет собой произведение вероятностей каждой из мутаций.

Различают первично-резистентный и вторично-резистентный туберкулез. О первично-резистентном туберкулезе говорят тогда, когда устойчивый штамм обнаруживают у больного, ранее не принимавшего противотуберкулезных средств; о вторично-резистентном - когда устойчивость появляется в ходе неправильно спланированного курса противотуберкулезной терапии. В Европе и Северной Америке первично-резистентный туберкулез редок, чаще всего наблюдается устойчивость к изониазиду .

Наибольшего внимания заслуживает полирезистентный туберкулез, когда штамм возбудителя устойчив сразу к нескольким препаратам, в частности к изониазиду и рифампицину .

Возникновение вторично-резистентного туберкулеза можно предотвратить при помощи надлежащего лечения - необходимо использовать по меньшей мере два препарата, к которым чувствителен данный штамм (на первом этапе обычно назначают четыре препарата), и убедиться, что больной полностью закончил прописанный курс лечения.

При первично-резистентном туберкулезе с умеренной устойчивостью микобактерий к изониазиду хороший эффект дает стандартный шестимесячный курс лечения ( табл. 171.2), но все же его рекомендуется продлить до 9 мес и в течение всего этого срока давать этамбутол . При устойчивости микобактерий к изониазиду последний можно отменить.

Сложнее всего лечить полирезистентный туберкулез, поскольку при нем нередко наблюдается устойчивость возбудителей не только к изониазиду и рифампицину , но и к другим препаратам первого ряда . Для штаммов, устойчивых к изониазиду и рифампицину , годится комбинация этамбутола , пиразинамида и стрептомицина; для штаммов, устойчивых к изониазиду , рифампицину и стрептомицину , - комбинация этамбутола , пиразинамида и другого препарата для парентерального введения, например амикацина . Лечение проводят 12-18 мес, причем с момента появления отрицательных результатов посева мокроты должно пройти не менее 9 мес. Многие специалисты рекомендуют включать в эту схему

Васильева И. А Эргешов А. Э.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) микобактерий – это вид МЛУ, сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и\или амикацину и\или капреомицину), независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

По своей природе лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. МЛУ, как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны.

Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор резистентных штаммов.

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных противотуберкулезных препаратов.

Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

ШЛУ ТБ – наиболее сложный для лечения вид резистентности МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, распространенный двухсторонний процесс в легких, более трех курсов химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение противотуберкулезных препаратов резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии.

В лечении больных МЛУ ТБ применяются:

противотуберкулезные препараты 1-го ряда, основные;
противотуберкулезные препараты; 2-го ряда, резервные;
препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях.

Противотуберкулезные препараты 1-го ряда (основные): пиразинамид, этамбутол.
Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. В настоящее время не существует достоверных методов определения ЛУ возбудителя к пиразинамиду, а данные о медленном развитии ЛУ МБТ к нему и его уникальных свойствах позволяют рекомендовать его применение в течение всего курса лечения.

Этамбутол не является постоянным компонентом режима лечения пациентов с МЛУ ТБ и используется при сохранении к нему чувствительности МБТ.

Препараты основного ряда следует назначать в максимально допустимых дозах. Рифабутин не используется при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину в связи с высокой перекрестной резистентностью (82-94%).

Противотуберкулезные препараты 2-го ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.

Инъекционные препараты представляют собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначаются с учетом резистентности к ним возбудителя.

Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину, следует применять капреомицин. В случае резистентности к канамицину и капреомицину, следует исследовать лекарственную чувствительность к амикацину, однако канамицин и амикацин имеют высокую перекрестную резистентность.

При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. При лекарственной устойчивости МБТ ко всем инъекционным препаратам в схему лечения включается капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин.

Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы инъекционных препаратов должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.

Фторхинолоны включаются в режим химиотерапии больных МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. Левофлоксацин более активен, чем офлоксацин в отношении чувствительных к офлоксацину штаммов МБТ, он эффективен в отношении 50% штаммов, устойчивых к офлоксацину.

Моксифлоксацин имеет наибольшую бактерицидную активность и наименьшую МИК. В связи с этим в режимах МЛУ ТБ рекомендуется применение левофлоксацина, а при устойчивоти к офлоксацину и/или левофлоксацину необходимо назначить моксифлоксацин.

Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока.

Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена.

Одной из самых частых причин ее развития является необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной лекарственной чувствительности МБТ к другим противотуберкулезным препаратам, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ.

Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию лекарственной устойчивости МБТ за 10-14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом.

Монотерапия форхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим, необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общей практике.

Тиоамиды, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении больных МЛУ-ТБ, однако являются бактериостатическими. Включение этих препаратов в режимы лечения МЛУ ТБ должно основываться на данных о спектре имеющейся лекарственной устойчивости возбудителя (в т.ч. на данных об устойчивоти к изониазиду по мутации в гене inhA) и их переносимости.

Циклосерин – противотуберкулезный препарат, эффективность которого доказана; он вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее, требуют тщательного наблюдения.

Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.

Аминосалициловая кислота (ПАСК) является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством, но плохо переносится. Сочетанное назначение этионамида (протионамида) и ПАСК сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Циклосерин и ПАСК не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.

Бедаквилин – представитель класса диарилхинолинов, является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными препаратами в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Противотуберкулезная активность этих препаратов доказана in vitro, а также в экспериментах на животных, однако объем клинических данных по их использованию в режимах лечения МЛУ/ШЛУ ТБ минимален.

Антибиотик класса оксазолидинонов (линезолид) – наиболее изученный в лечении туберкулеза из всех препаратов 3-го ряда. Доказано, что при назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе, статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных ШЛУ ТБ и пре-ШЛУ ТБ только линезолид. При назначении линезолида доля больных МЛУ/ШЛУ ТБ с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается.

Чувствительность к кларитромицину присутствует только у 15% выделенных у больных штаммов МБТ. Ввиду низкой вероятности наличия чувствительности к данному препарату, его обычно назначают в последнюю очередь.

Имипенем/циластатин и меропенем могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ в самых крайних случаях при невозможности сформировать режим химиотерапии из 5 препаратов (включая линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M.tuberculosis, препараты имипенем/циластатин и меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии амоксициллина клавуланата.

Препараты 3-го ряда могут применяться в исключительных случаях по жизненным показаниям в лечении больных МЛУ/ШЛУ туберкулезом. В режим лечения пациентов с ШЛУ возбудителя рекомендуется включение двух препаратов 3-го ряда одновременно.

Перекрестная резистентность:
Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы, и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к амикацину.

С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у больных штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом – капреомицину.

Категории

Выбор редакции