Дидрогестерон форма выпуска. Таблетки с дидрогестерон, инструкция по применению. Использование препарата для предохранения от беременности
Есть противопоказания. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.
Коммерческие названия за границей (за рубежом) - Beritox, Biphaston, Gynorest, Terolut.
В настоящее время аналоги (дженерики) препарата в аптеках Москвы не продаются!
Другие представители того же класса гестагенов: Утрожестан* .
Все препараты, применяемые в акушерстве и гинекологии, .
Задать вопрос или оставить отзыв о лекарстве (пожалуйста, не забудьте указать название препарата в тексте сообщения) можно .
Препараты, содержащие Дидрогестерон (Dydrogesterone, код АТХ (ATC) G03DB01):
Дюфастон (Дидрогестерон) - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!
Клинико-фармакологическая группа:
Гестаген
Фармакологическое действие
Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых андрогенных прогестагенов.
Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью. Являясь прогестагенным компонентом заместительной гормональной терапии (ЗГТ), дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени.
Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.
Препарат не имеет контрацептивного действия.
При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь дидрогестерон быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 97%.
Метаболизм
Дидрогестерон метаболизируется в печени путем гидроксилирования кетоновых групп 20-го углеродного атома. Наряду с этим наблюдалось также гидроксилирование метильных групп 21-го углеродного атома и в весьма незначительном объеме 16-α углеродного атома.
Выведение
Выводится с мочой от 56 до 79% преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты. Присутствия неизмененного вещества не обнаружено. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Данных о задержке в организме или усилении действия дидрогестерона у пациентов с нарушениями функции почек не имеется.
Показания к применению препарата ДЮФАСТОН®
Прогестероновая недостаточность:
- эндометриоз;
- бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью;
- угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона);
- синдром предменструального напряжения;
- дисменорея, нерегулярный менструальный цикл;
- вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами);
- дисфункциональные маточные кровотечения.
Заместительная гормональная терапия:
- для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках заместительной гормональной терапии у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь.
При эндометриозе назначают по 10 мг 2-3 раза в сутки с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно.
При бесплодии (обусловленном лютеиновой недостаточностью) - по 10 мг в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум 6 следующих друг за другом циклов. Лечение рекомендуется продолжать в первые месяцы беременности так, как это рекомендовано при привычном аборте.
При угрожающем выкидыше назначают 40 мг однократно, затем - по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов.
При привычном выкидыше препарат назначают по 10 мг 2 раза в сутки до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы.
При синдроме предменструального напряжения - по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла.
При дисменорее - по 10 мг 2 раза в сутки с 5-го по 25-й день цикла.
При нерегулярном менструальном цикле - по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
При аменорее назначают эстрогены 1 раз в сутки с 1-го по 25-й день цикла вместе с Дюфастоном - по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла.
Для остановки дисфункционального маточного кровотечения назначают Дюфастон® по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней.
Для профилактики дисфункционального маточного кровотечения назначают Дюфастон® по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла.
При заместительной гормональной терапии в комбинации с непрерывной терапией эстрогенами Дюфастон® назначают по 10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме приема эстрогенов Дюфастон® назначают в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение последних 12-14 дней приема эстрогенов.
Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о неадекватной реакции на прогестагенный препарат, суточную дозу следует увеличить до 20 мг.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень.
Со стороны половой системы: в отдельных случаях - прорывные маточные кровотечения (которые можно предупредить повышением дозы); возможна повышенная чувствительность молочных желез.
Со стороны пищеварительной системы: редко - незначительные нарушения функции печени, иногда сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой или болью в области живота.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - гемолитическая анемия.
Дерматологические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.
Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - отек Квинке.
Прочие: очень редко - периферические отеки.
Противопоказания к применению препарата ДЮФАСТОН®
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при указаниях в анамнезе на кожный зуд при предшествующей беременности.
Применение препарата ДЮФАСТОН® при беременности и кормлении грудью
Возможно применение Дюфастона при беременности по показаниям.
Дидрогестерон выделяется с грудным молоком. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами (например, для ЗГТ) следует учитывать противопоказания и предупреждения, связанные с применением эстрогенов.
Перед началом проведения ЗГТ следует собрать полный анамнез. Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу. Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом пациентов.
При проведении ЗГТ точная оценка риска и пользы определяется со временем.
Иногда в течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных маточных кровотечений. Если прорывные кровотечения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует изучить причину, сделать биопсию эндометрия с целью исключения злокачественных изменений в эндометрии.
Требуется тщательное клиническое обследование при указании в анамнезе на прогестерон-зависимую опухоль (например, менингиому), а также в случае ее прогрессирования при беременности или в течение предшествовавшей гормональной терапии.
В настоящее время отсутствуют данные об отрицательном действии дидрогестерона при хронической почечной недостаточности.
Не следует назначать таблетки Дюфастона больным с генетически обусловленной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат не влияет на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Передозировка
До настоящего времени о случаях передозировки препарата Дюфастон® не сообщалось.
Лечение: при случайном приеме в дозе, значительно превышающей терапевтическую, рекомендуется промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с Дюфастоном индукторы микросомальных ферментов печени (такие как фенобарбитал, рифампицин) могут ускорить метаболизм дидрогестерона и уменьшат эффективность препарата.
Случаи несовместимости с другими лекарственными средствами неизвестны.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C. Срок годности - 5 лет.
G03DB01 (Dydrogesterone)
G03FB08 (Дидрогестерон и эстроген)
G03FA14 (Дидрогестерон и эстроген)
Перед использованием препарата ДИДРОГЕСТЕРОН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.
Клинико-фармакологические группы
15.051 (Гестаген)
23.042 (Противоклимактерический препарат)
Фармакологическое действие
Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых «андрогенных» прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.
Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.
Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 97%.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования.
Выводится с мочой в виде метаболитов - 56-79%. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается.
ДИДРОГЕСТЕРОН: ДОЗИРОВКА
Применяется в соответствии с индивидуальной схемой лечения. Для приема внутрь разовая доза составляет 5-10 мг, суточная доза - 10-30 мг, частота приема 2-3 раза/сут.
Лекарственное взаимодействие
Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенобарбитал) ускоряют метаболизм дидрогестерона и уменьшают его действие.
Беременность и лактация
При беременности возможно применение по показаниям.
Дидрогестерон выделяется с грудным молоком, поэтому в период лечения грудное вскармливание не рекомендуется.
ДИДРОГЕСТЕРОН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, диарея или запор; редко - незначительные нарушения функции печени, иногда сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой или болями в животе.
Со стороны эндокринной системы: возможны чувство дискомфорта в молочных железах, маточные кровотечения.
Со стороны ЦНС: возможны головная боль, головокружение, депрессия.
Дерматологические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.
Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - отек Квинке.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - гемолитическая анемия.
Прочие: редко - периферические отеки.
Показания
Прогестероновая недостаточность: эндометриоз; бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона); синдром предменструального напряжения; дисменорея, нерегулярный менструальный цикл; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения.
ЗГТ: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.
Противопоказания
Тяжелые заболевания печени, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, повышенная чувствительность к дидрогестерону.
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени, с нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, эпилепсией, мигренью.
В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами (например, для ЗГТ) следует учитывать противопоказания и предупреждения, связанные с применением эстрогенов.
Брутто-формула
C 21 H 28 O 2Фармакологическая группа вещества Дидрогестерон
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
152-62-5Характеристика вещества Дидрогестерон
Аналог природного прогестерона.
Фармакология
Фармакологическое действие - гестагенное .Оказывает селективное действие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск гиперплазии и/или канцерогенеза в эндометрии, повышенный под влиянием эстрогена. Уменьшает возбудимость и сократимость матки и труб. Не вызывает маскулинизацию плода и вирилизацию матери.
Абсорбция высокая, время наступления C max после приема внутрь — 2 ч, связывается с белками на 97%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Экскретируется почками (60-80% в виде метаболитов), в течение 24 ч выводится 85%, через 72 ч выводится полностью. На фоне нарушения функции почек фармакокинетика не изменяется.
Применение вещества Дидрогестерон
Прогестероновая недостаточность, в т.ч. бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; выкидыш (привычный, угрожающий) на фоне установленного дефицита прогестерона; эндометриоз; дисменорея; нерегулярные менструации; вторичная аменорея (в сочетании с терапией эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения; предменструальный синдром; для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий при проведении заместительной гормональной терапии у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.
Противопоказания
Гиперчувствительность, кожный зуд во время предшествовавшей беременности.
Ограничения к применению
При сочетанном применении с эстрогенами: нарушение функции почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, эпилепсия, мигрень.
Применение при беременности и кормлении грудью
Может применяться во время беременности. Выделяется с материнским молоком. Грудное вскармливание во время лечения матери не рекомендуется.
Побочные действия вещества Дидрогестерон
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях — гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: в очень редких случаях — реакции гиперчувствительности.
Со стороны ЦНС: головная боль/мигрень.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени (сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой и болью в области живота).
Со стороны репродуктивной системы: в редких случаях — прорывные кровотечения, купирующиеся повышением дозы; повышенная чувствительность молочных желез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко — ангионевротический отек.
Прочие: периферические отеки.
Взаимодействие
Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенобарбитал, рифампицин) могут ускорять биотрансформацию дидрогестерона и ослаблять эффект.
Передозировка
Сообщений о симптомах передозировки не зарегистрировано. При случайном приеме в дозе, значительно выше терапевтической, рекомендуется промывание желудка.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка.
Для лечения тех или иных патологических процессов в организме человека и коррекции работы его систем назначаются лекарственные препараты. Женщинам часто приходится использовать гормональные медикаменты для восстановления нормального уровня выработки веществ. В данной статье речь пойдет о действующем веществе под названием дидрогестерон. Что это такое, вы узнаете далее. Также стоит сказать о методах использования данного содержащие дидрогестерон, будут описаны ниже. Помимо этого, вы узнаете, есть ли аналоги у таких лекарств.
Дидрогестерон - что это такое?
Это вещество является прогестагеном синтетическим. Оно воздействует на организм женщины благоприятным образом. При помощи данного средства можно скорректировать многие патологические состояния. Дидрогестерон - гормон, который в норме не выделяется человеческим организмом. Однако он может заменить другие вещества, которые вырабатываются в недостаточном количестве, например, прогестерон.
Дидрогестерон: препараты и аналоги
Это вещество содержится в лекарствах, которые имеют следующие торговые названия: «Дюфастон» или «Дуфастон». В них присутствует до десяти миллиграммов действующего компонента (на одну таблетку).
Помимо этого, имеет дидрогестерон аналоги. К таковым можно отнести медикаменты, содержащие прогестерон в разных его формах, например, «Утрожестан». Стоит отметить, что дидрогестерон (что это такое, вам уже стало известно), в отличие от своих аналогов, не обладает нейропротекторным и анксиолитическим эффектом. Также действующее вещество не оказывает седативного влияния на организм пациента. Однако его действие довольно эффективно, оно наступает уже в течение двух часов после использования препарата.
Когда применяется дидрогестерон?
Это вещество широко используется медиками для лечения различных гинекологических патологий. Стоит отметить, что препарат помогает предотвратить нежелательную беременность и, наоборот, ускорить процесс зачатия малыша. Также дидрогестерон действие на организм женщины оказывает в виде уменьшения менструальных кровотечений, нормализации продолжительности второй фазы цикла и устранения симптомов ПМС.
Так как вы уже познакомились с веществом под названием дидрогестерон (что это такое, представляете), стоит сказать теперь о том, как осуществляется его применение на практике. Рассмотрим основные схемы лечения.
Применение дидрогестерона для наступления беременности
Препарат воздействует на секреторную функцию эндометрия. Используется следующая схема приема.
Сразу после овуляции назначается по десять миллиграммов дидрогестерона. При этом лечение проводят в течение двух недель. Сразу после истечения установленного срока устанавливается факт наличия или отсутствия беременности. Для этого используются обычные аптечные тесты или проводится анализ крови на присутствие в организме женщины
Если беременность не наступила, лекарство отменяют, после чего дожидаются очередных месячных. В следующем цикле схема повторяется. Когда же установлен факт зачатия, коррекцию необходимо продолжать в полном объеме примерно до двенадцати недель развития плода. В некоторых случаях срок и доза приема препарата увеличиваются.
При угрозе прерывания беременности
Довольно часто представительницы слабого пола, находящиеся в интересном положении, сталкиваются с Виной этому становится недостаточное выделение прогестерона, который поддерживает нормальный тонус маточной мышцы. При отсутствии необходимого количества этого вещества начинается сокращение детородного органа, которое приводит к отслоению плодного яйца. Скорректировать такую ситуацию поможет дидрогестерон.
Отзывы врачей говорят о том, что препарат необходимо начать принимать как можно скорее. Если у женщины возникло кровотечение, то первая порция вещества должна составлять 40 миллиграммов. Дидрогестерон в этом случае нужно использовать через каждые восемь часов. Употреблять следует по одной таблетке. В случае исчезновения симптоматики и при нормальных анализах крови лекарство отменяют.
Когда же тянущие боли в нижней части живота продолжают сохраняться, дидрогестерон назначается в дозе 10 миллиграммов два раза в сутки. При этом прием должен происходит через равные промежутки времени. Отменяют такую коррекцию только после 20 недель вынашивания ребенка.
Лечение эндометриоза дидрогестероном
Этот препарат может не только помочь будущим мамам. Также он воздействует благоприятным образом на организм женщины при гормональных болезнях. Довольно часто лекарство используется для лечения эндометриоза.
В этом случае дидрогестерон воздействует на эндометрий подавляющим образом. Принимаются таблетки с пятого дня менструального цикла. Разовая порция составляет 10 миллиграммов. Повторить схему нужно два или три раза в сутки. Все зависит от стадии патологии и индивидуальных особенностей организма женщины. Лекарство подавляет выработку эстрогенов, избыток которых и приводит к разрастанию эндометриального слоя в не отведенных для этого зонах. Также уменьшается выделение андрогенов (мужских половых гормонов), которые способствуют усилению эндометриоза.
Влияние дидрогестерона на предменструальный синдром
Применяется препарат в следующей дозировке. Два раза в день через равные промежутки времени нужно принимать по 10 миллиграммов действующего компонента. Такая схема применяется с 11 дня менструального цикла и длится в течение двух недель. Во время коррекции уменьшается объем кровотечения и болезненность матки в этот период. Также женщины отмечают улучшение настроения и исчезновение раздражительности. Дидрогестерон способствует снятию напряжения с молочных желез, за счет чего снижается их болезненность и повышенная чувствительность. Многие представительницы слабого пола говорят о том, что после нескольких курсов лечения исчезли головные боли, которые часто возникают во время менструации, наладился сон и установился более стабильный цикл.
Использование препарата для предохранения от беременности
Действующее вещество дидрогестерон способно предотвратить нежеланное зачатие. Однако эффективность такого препарата довольно низка. Именно поэтому медики рекомендуют использовать альтернативные средства контрацепции.
Для предохранения от нежелательной беременности лекарство следует принимать с пятого дня менструации в течение трех недель. Доза препарата при этом может составлять от 10 до 50 миллиграмм. Такая коррекция может быть не только малоэффективной, но и довольно дорогостоящей. Если у вас нет других показаний к такому виду лечения, стоит выбрать иные способы контрацепции.
При развитии маточного кровотечения
Дидрогестерон не обладает выраженным кровоостанавливающим свойством. Однако оно способно остановить из половых путей в непредвиденные дни цикла. В этом случае часто применяют комплексное лечение. В терапию входит использование эстрогенов и
Схема коррекции выбирается индивидуально врачом после тщательного обследования. Обычно назначается до 30 миллиграммов препарата, разделенных на несколько приемов в сутки. Такой курс продолжается в среднем 5-7 дней.
Кому нельзя применять дидрогестерон?
Существуют ли какие-либо противопоказания к использованию этого препарата? Безусловно, да. Инструкция по применению сообщает о следующих ограничениях.
Таблетки стоит заменить аналогичным средством с иным составом при наличии повышенной чувствительности к дидрогестерону. Также необходимо рассматривать и иные компоненты лекарственного средства.
Если у женщины до беременности были аллергические реакции, сопровождающиеся зудом, то использование препарата в период ожидания малыша должно быть ограничено.
Вам стало известно о том, что такое дидрогестерон. Данное средство практически не имеет побочных эффектов. Именно поэтому широко используется гинекологами для лечения различных патологий. Однако это не говорит о том, что препарат можно применять самостоятельно. Большинство случаев требуют индивидуальной схемы терапии, которую подобрать может только квалифицированный специалист после проведенной диагностики. Обращайтесь к медикам при возникновении необходимости. Получайте правильные рекомендации и используйте дидрогестерон только по показаниям. Здоровья вам!
В.М.Сидельникова
ФГУНЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, Москва
В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе эмпиричен, так как нет ни одного крупного рандомизированного исследования разных вариантов терапии при невынашивании беременности.
Тем не менее в ряде исследований показана роль гестагенов в сохранении беременности при угрозе ее прерывания, и этот интерес обусловлен возросшим пониманием иммуномодулирующей роли прогестерона в сохранении беременности.
В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.
Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллерных клеток (NK), которые очень быстро мигрируют в эндометрий. Полагают, что их повышенный уровень должен обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. Однако NK-клетки в периферической крови и эндометрии существенно отличаются экспрессией поверхностных антигенов.
В периферической крови NK-клетки составляют около 10-15% лимфоцитов и имеют уникальные функциональные свойства. На основании экспрессии антигена CD56+ на поверхности клетки делят на две популяции. Большинство из них (90%) несет маркеры CD56+16+ и около 10% - CD56+16- .
Клетки с маркерами CD56+16+ более цитотоксичные, в то время как CD56+16- являются основным источником регуляторных цитокинов и факторов роста. При беременности под влиянием материнского прогестерона, а возможно, и пролактина уровень клеток CD56+16+ значительно снижается и уменьшается их цитотоксичность .
Под влиянием эндогенного прогестерона находятся также и Т-хелперные лимфоциты (CD4+). В середине второй фазы цикла и при беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону, Т-клетки под влиянием прогестерона продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) , который ингибирует цитотоксичность NK-клеток .
Т-хелперные лимфоциты делятся на Тh 1 -продуцирующие провоспалительные цитокины (интерлейкины-2 - ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α и др.) и участвуют в клеточном иммунном ответе. Th 2 продуцирует регуляторные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.) и стимулирует гуморальный иммунитет.
Установлено, что эндогенный материнский прогестерон может прямо воздействовать на дифференциацию Т-клеток, подавляя Тh 1 -путь и усиливая дифференциацию Т-клеток на Тh 2 -путь . Полагают, что Тh 2 -клетки ингибируют NK-клетки, их связывание, цитотоксичность, пролиферацию и направляют их продукцию по Тh 2 -типу . В эндометрии уровень NK-клеток изменяется по фазам цикла. Они составляют примерно 10% от числа стромальных клеток в I фазу цикла, около 20% - во II фазу и 30% - в ранние сроки беременности . При беременности в эндометрии до 70% лейкоцитов составляют NK-клетки, называемые большими гранулярными лимфоцитами, CD56+16- и имеют отличия в экспрессии некоторых генов: CD69, галестин-1, гликоделин, факторы роста, необходимые для формирования плаценты.
Предполагают, что эндометриальные NK-клетки участвуют в децидуализации эндометрия, в процессах имплантации, росте и развитии трофобласта.
При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия) увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. При хроническом эндометрите, который определяется у 70% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, отмечен значительно повышенный уровень цитотоксичных клеток в эндометрии . Даже при нормальном уровне прогестерона в крови не всегда удается подавить цитотоксичность и восстановить нормальный баланс иммунных клеток, что и ведет к прерыванию беременности.
Длительное время применение прогестерона не рекомендовалось в ряде стран, так как полагали, что он обладает вирилизирующим действием на плод женского пола (Working Graup WHO, 1984).
Однако исследования последних лет показали, что прогестерон играет исключительную роль при беременности: готовит эндометрий к инвазии трофобласта, обеспечивает покой матки за счет снижения синтеза простагландина и окситоцина, обладает значительным иммуномодулирующим эффектом.
В настоящее время в России применяются два препарата для лечения угрозы прерывания: микронизированный прогестерон и дидрогестерон - Дюфастон ® . Оба препарата получены из одного растительного сырья. Дополнительная обработка "натурального" прогестерона повысила биодоступность Дюфастона в 10 раз, поэтому Дюфастон ® эффективно сохраняет беременность в минимально низкой дозе. Во время беременности оба препарата не обладают андрогенным действием, так как нет связи с андрогенными рецепторами, не обладают анаболическим действием, не оказывают влияния на липидный профиль, углеводный обмен, артериальное давление, не влияют на гемостаз и не оказывают тромбофилического действия.
Однако в связи с высоким уровнем связывающей способности утрожестана с рецепторами к глюкокортикоидам и особенно с рецепторами минералокортикоидов (AWolf, 2002) он обладает выраженным седативным и снотворным эффектами. Синтетические прогестероны (МПА, левоноргестрел, норэтистерон) при беременности не применяются из-за андрогенного эффекта.
Терапию прогестероновыми препаратами целесообразно проводить до 16-й недели беременности. После этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности.
Дидрогестерон (Дюфастон ®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как, помимо гестагенного эффекта, оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону.
По данным J.Szeheres-Bartho, применение дидрогестерона снижает абортивный эффект за счет снижения синтеза простагландинов путем ингибирования, освобождения арахидоновой кислоты . В работе R.Raghupathy и соавт. применение дидрогестерона увеличивает прогестерониндуцированный блокирующий фактор, снижает уровень провоспалительных цитокинов и обеспечивает более благоприятное течение беременности .
В исследованиях M.El-Zibdeh показано, что применение дидрогестерона для поддержания желтого тела значительно снижает частоту потери беременности и более эффективно, чем применение препаратов ХГ, по мнению автора, за счет иммуномодулирующего действия дидрогестерона .
В отделении терапии и профилактики невынашивания беременности дидрогестерон (Дюфастон ®) применяется более 10 лет. Показаниями для назначения дидрогестерона являются следующие клинические ситуации:
1. Привычная потеря беременности, обусловленная неполноценной лютеиновой фазой гормонального генеза. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечается тонкий эндометрий в середине II фазы цикла, но кровоток в базальных и спиральных артериях не нарушен. При этой патологии до беременности проводится циклическая гормональная терапия Фемостоном 2/10 2-3 цикла, при необходимости стимуляция овуляции и для поддержания желтого тела назначается Дюфастон ® по 10 мг 2 раза в сутки со II фазы фертильного цикла. Если на фоне проводимой терапии возникает угроза прерывания беременности, то доза дидрогестерона увеличивается до 30 или 40 мг до устранения угрозы. В том случае, если, по данным УЗИ, отмечена гипоплазия хориона или отставание размеров плодного яйца от срока беременности, то доза дидрогестерона также может быть увеличена до 3-4 таблеток в день и одновременно проводится профилактика плацентарной недостаточности под контролем гемостазиограммы и с применением антиоксидантов (α-токоферол, омега-3 - ПНЖК, карнитин) и актовегина.
2. Привычная потеря беременности, обусловленная наличием хронического эндометрита. По нашим данным, у 70% женщин с привычным невынашиванием вне беременности диагностируется хронический эндометрит. На этапе подготовки к беременности проводится антибактериальная и иммуномодулирующая терапия для уменьшения цитотоксичной активности NK-клеток в эндометрии и уменьшения уровня провоспалительных цитокинов. На фоне этой терапии назначается дидрогестерон (Дюфастон ®) с 16 по 26-й день цикла 2-3 цикла подряд с иммуномодулирующей целью. При нормализации уровня цитотоксичных клеток в периферической крови (CD56+, CD56+16+), снижении уровня γ-интерферона в сыворотке крови может быть разрешена беременность с продолжением приема дидрогестерона по 10 мг 2 раза в день. При появлении угрозы прерывания беременности целесообразно уменьшить уровень цитотоксичных клеток введением иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 2,5 г дважды через день.
3. При невынашивании беременности, обусловленном тромбофилией, до беременности при трансвагинальном УЗИ нередко определяются тонкий эндометрий с отсутствием кровотока в базальных и спиральных артериях. На этапе подготовки к беременности необходимо улучшить гемодинамику в маточных сосудах с помощью вазоактивных препаратов, которые назначают с учетом причины тромбофилических нарушений.
Назначать эстрогены таким пациентам нецелесообразно в связи с тромбофилией, а назначение до беременности дидрогестерона вполне оправдано для обеспечения вазодилатации, уменьшения синтеза простагландинов. Дюфастон ® применяют по 10 мг 2-3 раза в день до 16-й недели беременности.
4. Угроза прерывания беременности с наличием ретрохориальной гематомы. Для обеспечения покоя матки (снижение синтеза простагландинов), снижения реакции отторжения назначают дидрогестерон (Дюфастон ®) в дозе 10 мг 3-4 раза в сутки до остановки кровотечения и организации гематомы. Затем доза дидрогестерона может быть уменьшена до 20 мг/сут.
5. По нашим данным, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону, причем у 10% из них определяется высокий уровень антител . Наличие антител к прогестерону имеет клиническое проявление в виде дисменореи, тонкого эндометрия, а при беременности отмечается гипоплазия хориона с последующим развитием плацентарной недостаточности. Назначать микронизированный прогестерон этой категории беременных не целесообразно, так как, кроме усиления сенсибилизации эффекта от лечения не наблюдается. Изменение молекулы прогестерона после дополнительной обработки в ходе синтеза дидрогестерона (Дюфастона) позволяет проводить лечение этим гестагенным препаратом с хорошим клиническим эффектом.
6. Среди причин ранних потерь беременности существенное место принадлежит аллоиммунным нарушениям, при которых в периферической крови определяется повышенный уровень NK-клеток с цитотоксичной активностью (CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+) наряду с совместимостью супругов по трем и более локусам системы HLA. В комплекс подготовки к беременности, кроме лимфоцитоиммунотерапии, дополнительно назначают Дюфастон ® с 16-го дня фертильного цикла, и терапия продолжается в дозе 20 мг/сут до 16-й недели беременности с очень хорошим клиническим эффектом.
Таким образом, наш опыт применения Дюфастона в течение 10 лет показал высокую эффективность этого препарата по сохранению беременности при угрозе ее прерывания.
Литература
1. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 2001; 22: 633-40.
2. Baral E, Nagy F, Berczi I. Modulation of natural killer cell-mediated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer. 1995; 75:591-9.
3. Szekeres-Bartho J, Barakony A PolgarB et al. The role of T-cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review. Am J Reprod Immunol 1999; 42:44-8.
4. Polgar B, Kispal G, Lachmann M et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. J Immunol 2003; 171:5956-63.
5. Miyaura H, Iwata M. Direct and indirect inhibition of Th-1 development by progesterone and glucocorticois. J Immunol 2002. 168. 1087-94.
6. Deniz G, AkdisM, Aktas F et al. Human NKI andNK2 subsets determined by purification of IFN-secreting and IFN-nonsecreting NK cells. Eur J Immunol 2002; 32: 879-84.
7. Loza MJ, Peters SP, Zangrilli JG, Perussja B. Distinction between IL-13+ and IFN-+ natural killer cells and regulation of their pool size by IL-4. Eur J Immunol 2002; 32:413-23.
8. Bulmer JN, Morrison L, LonglellowM et al. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. Hum. Reprod. 1991; 6: 791-8.
9. Dision Ch, Giudice L. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives. Endocrine Reviews 2004; 26 (1): 44-62.
10. Гладкова К.А Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2008.
11. Гнипова В.В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2003.
12. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии). Автореф. дис.... доктора мед. наук. М., 2008.
13. Шуршалина АВ. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции. Автореф. дис.... доктора мед. наук. М., 2007.
14. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A Par G et al. Progesterone as an immunodulatory molecule. IntImmunopharmacol 2001; 1 (6): 1037-48.
15. Raghupathy R. Progesteron-receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (II). The role of a protective Th-2 bias. Inter. Soc. Gynecol. Endocrin. Congress. Hong-Kong, 2001.
16. EL-Zibdeh M. Randomised clinical trial comparing the efficacy of dydrogesterone, human chorionic gonadotropin or no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Inter Soc Endocrin Congress. Hong Kong, 2001.
