Мутации de novo при неврологических и психических расстройствах - блог доктора Минутко. Детекция мутации de novo в гене дистрофина и её значение для медико-генетического консультирования при мышечной дистрофии Дюшенна (клиническое наблюдение). Этиология и
Амниоцентез - исследование, которое используется для того, чтобы получить образец для анализа генов и хромосом плода. Плод находится в матке окруженный жидкостью. Эта жидкость содержит небольшое количество клеток кожи будущего ребенка. Небольшое количество жидкости отбирается тонкой иглой через брюшную стенку матери (живот). Жидкость отправляют в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Амниоцентез.
Аутосомно-доминантное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать одну измененную копию гена (мутацию) от одного из родителей. При данном типе наследования заболевание передается половине детей супружеской пары от одного из родителей, который болен. Поражаются оба пола с равной вероятностью. В семьях наблюдается вертикальная передача заболевания: от одного из родителей половине детей.
Аутосомно-рецессивное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать две измененные копии гена (мутации), по одной от каждого из родителей. При данном типе наследования болеет четверть детей супружеской пары. Родители здоровы, но являются носителями заболевания. Человек, имеющий только одну копию измененного гена, будет являться здоровым носителем. Для получения более подробной информации см. брошюру Рецессивное наследование.
Аутосомный - признак, ген которого, расположен на аутосомах.
Аутосомы - У человека 23 пары хромосом. Пары от 1 до 22 называются аутосомами и выглядят одинаково у мужчин и женщин. Хромосомы 23-й пары у мужчин и женщин отличаются, и называются половыми хромосомами.
Биопсия ворсин хориона, БВП - процедура, проводимая во время беременности, для забора клеток плода для проведения исследования генов или хромосом будущего ребенка на определенные наследственные состояния. Небольшое количество клеток берется из развивающейся плаценты и отправляется в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Биопсия ворсин хориона.
Влагалище - орган, соединяющий матку с внешней средой, родовой канал.
Ген - информация, необходимая организму для жизнедеятельности, хранящаяся в химической форме (ДНК) на хромосомах.
Генетический - вызванный генами, имеющий отношение к генам.
Генетическое исследование - исследование, которое может помочь установить, имеются ли изменения в отдельных генах или хромосомах. Для получения более подробной информации см. брошюру Что такое генетическое исследование?
Генетическое заболевание - заболевание, вызванное нарушениями в генах или хромосомах.
Делеция - потеря части генетического материала (ДНК); этот термин можно использовать для обозначения потери части как гена, так и хромосомы. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
ДНК - химическая субстанция, из которой состоят гены, и которая содержит информацию, необходимую организму для жизнедеятельности.
Дупликация - аномальное повторение последовательности генетического материала (ДНК) в гене или хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Измерение толщины воротникового пространства (ТВП) - ультразвуковое исследование задней части области шеи плода, которое заполнено жидкостью на ранней стадии беременности. Если у ребенка есть врожденное заболевание (например, синдром Дауна), толщина воротникового пространства может быть изменена.
Инверсия - изменение последовательности генов в отдельной хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Инсерция - вставка дополнительного генетического материала (ДНК) в ген или хромосому. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Кариотип - описание структуры хромосом индивидуума, включающее число хромосом, набор половых хромосом (XX или XY) и любые отклонения от нормального набора.
Клетка - человеческое тело состоит из миллионов клеток, которые служат «строительными блоками». Клетки в разных местах тела человека по-разному выглядят и выполняют различные функции. Каждая клетка (за исключением яйцеклеток у женщин и сперматозиодов у мужчин) содержит по две копии каждого гена.
Кольцевая хромосома - термин, используемый, когда концы хромосомы соединяются друг с другом и образуют кольцо. Для получения более подробной информации см. брошюруХромосомные транслокации.
Матка - часть тела женщины, в которой во время беременности растет плод.
Медико-генетическое консультирование - информационная и медицинская помощь людям, обеспокоенным наличием в семье состояния, возможно, имеющего наследственную природу.
Мутация - изменение последовательности ДНК определенного гена. Данное изменение последовательности гена приводит к тому, что нарушается содержащаяся в нём информация, и он не может работать правильно. Это может привести к развитию генетического заболевания.
Невынашивание - п реждевременное прекращение беременности, наступившее до того момента, когда ребенок способен выжить вне матки.
Несбалансированная транслокация - транслокация, при которой хромосомная перестройка приводит к приобретению или утрате некоторого количества хромосомного материала (ДНК), либо одновременно к приобретению дополнительного и утрате части исходного материала. Может возникать у ребенка, родитель которого является носителем сбалансированной транслокации. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Носитель хромосомной перестройки - человек, у которого есть сбалансированная транслокация, при которой количество хромосомного материала не уменьшено, и не увеличено, что обычно не вызывает нарушений здоровья.
Носитель - человек, который обычно не страдает заболеванием (в настоящее время), но является носителем одной измененной копии гена. В случае рецессивного заболевания, носитель обычно здоров; в случае доминантного заболевания с поздним дебютом, человек заболеет позднее.
Оплодотворение - слияние яйцеклетки и сперматозоида для создания первой клетки ребенка.
Плацента - орган, прилежащий к внутренней стенкe матки беременной женщины. Плод получает через плаценту питательные вещества. Плацента растет из оплодотворенной яйцеклетки, поэтому она содержит теже гены, что и плод.
Позитивный результат - результат теста, который показывает, что у обследованного человека выявлено изменение (мутация) в гене.
Половые хромосомы - Х-хромосома и Y-хромосома. Набор половых хромосом определяет, является ли индивид мужчиной или женщиной. У женщин - две Х-хромосомы, у мужчин - одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.
Предиктивное тестирование - генетическое исследование, направленное на выявление состояния, которое может развиться или разовьется в течение жизни. Когда генетическое исследование направлено на выявление состояния, которое почти неизбежно разовьется в будущем, такое исследование называют пресимптоматическим .
Пренатальная диагностика - исследование, проводимое во время беременности, на наличие или отсутствие генетического заболевания у ребенка.
Реципрокная транслокация - транслокация которая возникает, когда два фрагмента отрываются от двух разных хромосом и меняются местами. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Робертсоновская транслокация - возникает, когда одна хромосома оказывается прикрепленной к другой. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Сбалансированная транслокация - т ранслокация (хромосомная перестройка), при которой количество хромосомного материала не уменьшено и не увеличено, но он перемещен с одной хромосомы на другую. Человек со сбалансированной транслокацией обычно не страдает от этого, однако риск развития генетических заболеваний для его детей повышен. Для получения более подробной иниформации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Состояние, сцепленное с полом - См. Х-сцепленное наследование.
Сперматозоид - половая клетка отца, отцовский вклад в образование клетки, из которой разовьется новый ребенок. Каждый сперматозоид содержит 23 хромосомы, по одной из каждой пары хромосом отца. Сперматозоид сливается с яйцеклеткой для создания первой клетки, из которой развивается будущий ребенок.
Транслокация - перестройка хромосомного материала. Возникает, когда фрагмент одной хромосомы отрывается и прикрепляется в другое место. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) - безболезненное исследование, при котором звуковые волны используются для создания изображения плода, растущего в матке матери. Оно может проводиться путем перемещения головки сканера по поверхности брюшной стенки (живота) матери или внутри влагалища.
Хромосомы - нитевидные структуры, различимые под микроскопом, которые содержат гены. В норме у человека 46 хромосом. Один комплект из 23 хромосом мы наследуем от матери, второй комплект из 23 хромосом - от отца.
Х-сцепленное заболевание - генетическое заболевание, возникающее в результате мутации (изменения) в гене, расположенном на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания включают гемофилию, мышечную дистрофию Дюшенна, сидром ломкой Х-хромосомы и множество других. Для получения более подробной информации см. брошюру Х-сцепленное наследование.
ХХ - так обычно представляют набор половых хромосом женщины. В норме у женщины две Х-хромосомы. Каждая из Х-хромосом наследуется от одного из родителей.
Х-хромосома - Одна из половых хромосом. У женщин в норме две Х-хромосомы. У мужчин в норме одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.
Яичник/яичники - органы в теле женщины, продуцирующие яйцеклетки.
Яйцеклетка - половая клетка матери, которая послужит основой для создания первой клетки будущего ребенка. Яйцеклетка содержит 23 хромосомы; по одной из каждой пары, имеющейся у матери. Яйцеклетка сливается со сперматозоидом для формирования первой клетки ребенка.
De novo - с очетание из латинского языка, означающее «заново». Используется для описания изменения генов или хромосом (мутаций), которые являются вновь образовавшимися, т.е. ни у одного из родителей человека с мутацией de novo этих изменений нет.
XY - так обычно представляют набор половых хромосом мужчины. В норие у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Мужчины наследуют Х-хромосому от матери, а Y-хромосому - от отца.
Y-хромосома - одна из половых хромосом. В норме у мужчин одна Y-хромосома и одна Х-хромосома. У женщины в норме две Х-хромосомы.
Синдром возникает из-за отсутсвия части генетического материала расположенного на коротком плече 11 хромосомы. Удаление части генетического материала называют делецией. Делеция приводит к поражению тех функций, которые должны были выполняться утраченными генами.
Все гены, за исключением некоторых, которые расположены в половых хромосомах представлены в двойном экземпляре. Одну порцию генов каждый человек получает от матери, вторую идентичную от отца. Те в свою очередь получили свои пары генов от своих родителей. Генетический материал передается от родителей через половые клетки. Половые клетки (яйцеклетка или сперматозоид) это единственные клетки в организме, которые несут только одну копию генетического материала. Перед тем как генетический материал попадает в половую клетку, между двумя копиями генов идет перетасовка генов и в каждый родитель помещает в половую клетку генетический материал который представляет собой микст от того материала который он в свою очередь получил от своих родителей. Новая жизнь их тоже будет тасовать перед тем как поместить в половую клетку для создания следующего поколения. Этот процесс называется кроссинговер. Он происходит между гомологичными участками хромосом, в процессе формирования половых клеток. В процессе кроссинговера гены могут создавать новые комбинации. Такое смешивание обеспечивает разнообразие новых поколений. Для чего это нужно? Это нужно для того, чтобы обеспечить изменчивость поколения, в противном случае мы бы передавали нашим детям точные копии хромосом полученными от одного из наших родителей, изменчивость поколений была бы крайне ограничена, что сделало бы биологическую эволюцию на Земле крайне затруднительной, а следовательно и уменьшило бы шансы на выживание. В момент когда проходят такие процессы может оторваться кусочек хромосомы и получиться “делеция”. Делеция это вид мутации. Если возникла впервые, то такая мутация называется мутацией de novo (самая первая, начальная). Кроме мутаций, которые впервые возникли в организме, существуют мутации, которые передались по наследству. Мутация de novo может быть передана следующим поколениям, тогда она уже не будет называться мутацией de novo.
При WAGR синдроме часть генетического кода удалена и генетического материала не хватает.
В природе существуют обратные состояния, когда заболевание проявляется из-за лишней копии генетического материала.
Проявление WAGR синдрома зависит от того какие именно гены выключены в результате делеции. Всегда выпадают соседние гены. При WAGR всегда выпадают PAX6 ген и WT1 ген, что ведет к типичному проявлению заболевания. Точечные мутации гена PAX6 ведут к аниридии, а мутации WT1 ведут к возникновению опухоли Вильмса. При WAGR нет мутации этих генов - отсутствуют сами гены.
У людей с WAGRO (добавилась буква О - obesity) синдромом есть поражение гена BDNF. Этот ген экспрессируется в головном мозгу и важен в жизни нейронов. Протеин, который продуцируется под влиянием этого гена, скорее всего участвует в регуляции насыщения, жажды и массы тела. Потеря BDNF скорее всего связана с ожирением, которое начинается в детском возрасте у детей с WAGRO синдромом. Пациенты с WAGRO имеют больший риск неврологических проблем таких как снижение интеллекта, аутизм. Не изучено до конца, связан ли этот риск именно с потерей гена BDNF
Про гены, которые выключились при WAGR синдроме мы кое что знаем:
WT1
WT1 - ген (Wilms tumor gene), который секретирует протеин, необходимый для нормального развития почек и гонад (яичников у женщин и яичек у мужчин). В этих тканях протеин играет роль в дифференциации клеток и апоптоза. Для проведения всех этих функция WT1 регулирует активность других генов путем связывания регионов ДНК.
Ген WT1 необходим для подавления опухоли Вильмса. Встречается вариант названия гена Wilm"s tumour tumor suppressor gene1 (ген подавляющий развития опухоли Вильмса). Его мутация или отсутствие ведет к увеличенному риску развития опухоли. Именно из-за вероятности вовлечения этого гена в WAGR синдром необходим перманентный контроль за состоянием почек.
PAX6
PAX6 относится к семейству генов, которые играют критическую роль в развитии органов и тканей во время эмбрионального развития. Члены семейства PAX важны для нормального функционирования разных клеток организма после рождения. Гены семейства PAX участвуют в синтезе протеинов, которые связывают специфические участки ДНК и так контролируют активность других генов. Из-за такого свойства, PAX протеины называют факторами транскрипции (transcription factors)
В период эмбрионального развития, PAX 6 белок активирует гены вовлеченные в развитие глаз, мозга, спинного мозга и поджелудочной железы. PAX 6 участвует в развитии нервных клеток ольфакторного тракта, которые отвечают за обоняние. В настоящее время функция PAX 6 во время внутриутробного развития скорее всего не изучена до конца и со временем мы получаем новые факты. После рождения PAX6 протеин регулирует множество генов в глазу.
Недостаточность функции гена PAX 6 ведет к тому, что проблемы с глазами возникают после рождения.
BDNF
BDNF ген кодирует белок, который обнаруживается в головном мозге и в спинном мозге. Этот ген играет роль в росте, созревании нервных клеток. BDNF белок активен в синапсах головного мозга. Синапсы могут изменяться и адаптироваться в ответ на опыт. BDNF белок помогает регулировать изменчивость синапсов, что очень важно для процессов обучения и памяти.
BDNF протеин найден в регионах головного мозга, которые отвечают за сытость, жажду и вес тела. Скорее всего этот белок вносит вклад в эти процессы.
Экспрессия этого гена снижена при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, этот ген может играть роль в ответах на стресс и в болезнях расстройства настроения. Ген BDNF привлекает внимания многих исследователей. Существуют работы, которые изучают активность белка BDNF в головном мозгу в зависимости от физических упражнений, диеты, умственного напряжения и других состояний. Активность данного белка связывают с ментальной деятельностью и психическими состояниями, проводятся попытки влиять на его уровень.
Я буду благодарен за указание мне о новой информации по этому вопросу. Пишите все в комментариях.
Примечание:
Слова протеин и белок являются синонимами
Неврологические и психические расстройства составляют 13% глобального бремени болезней, что напрямую затрагивает более 450 миллионов человек во всем мире. Распространенность этих расстройств, вероятно, будет продолжать расти в результате увеличения продолжительности жизни населения. К сожалению, почти половина пациентов с шизофренией в настоящее время не получают соответствующей медицинской помощи, отчасти потому, что ранние симптомы шизофрении часто смешиваются с теми, которые наблюдаются при других психических расстройствах (например, психотическая депрессия или биполярное расстройство). Другие расстройства, такие как синдром Ретта (RTT) и нейрофиброматоз типа II (NF2), требуют многодисциплинарного подхода и лечения в специализированных медицинских центрах. Кроме того, большинство этих расстройств являются сложными, в результате взаимодействия генетических и экологических факторов.
На основании данных двойных исследований наследуемость некоторых психических расстройств является высокой. Это относится к аутизму и шизофрении, с наследуемыми факторами порядка 90% и 80% соответственно. Тем не менее, эти заболевания также часто встречаются в виде отдельных случаев, причем может быть только один пострадавший ребенок, рожденный незатронутыми родителями без семейной истории болезни. Одним из возможных объяснений этого феномена является появление мутаций de de novo , где мутации происходят во время сперматогенеза или оогенеза (мутации зародышевой линии) и поэтому присутствуют у пациента, но не обнаруживаются у незатронутого родителя. Этот генетический механизм в последнее время был в центре внимания при объяснении части генетической основы нарушений развити яневрной системы.
Учитывая тот факт, что человеческий геном, по оценкам, содержит примерно 22 333 гена, можно говорить о том, что более 17 800 генов выражены в мозге человека. Мутации, затрагивающие почти любой из этих генов, в сочетании с факторами окружающей среды, могут способствовать появлению неврологических и психических расстройств головного мозга. Недавние исследования выявили ряд причинно-следственных мутаций в генах и показали значительную роль, которую играет генетика в неврологических и психических расстройствах. В этих исследованиях было показано участие редких (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от> 1 кб до нескольких Мб), которые могут возникать в свободных от гена областях, или которые могут повлиять на один ген, или включать в себя непрерывный набор генов в генетической этиологии аутизма, шизофрении, интеллектуальной недостаточности, синдрома дефицита внимания и других нейропсихиатрических расстройств.
Уже давно известно, что неврологические и психические расстройства появляются одних и тех же в семьях, что предполагает наследуемость с основным генетическим компонентом болезни. Для некоторых неврологических расстройств, таких как NF2 или RTT, генетическая причина была идентифицирована. Однако для подавляющего большинства неврологических и психических расстройств, таких как шизофрения, аутизм, биполярное расстройство и синдром беспокойных ног, генетические причины остаются в основном неизвестными. Последние разработки в технологиях секвенирования ДНК открыли новые возможности для нашего понимания генетических механизмов, лежащих в основе этих расстройств. Используя массивные параллельные платформы для секвенирования ДНК (также называемые «следующим поколением») в одном образце (эксперименте) можно искать мутации во всех генах генома человека.
Известно значение De Novo мутаций (то есть, приобретенные мутации в потомстве) при психических расстройствах, таких как умственная отсталость (ID), аутизм и шизофрения. Действительно, при многих недавних исследованиях генома, анализ геномов пораженных лиц и сравнение их с геномами родителей показали, что редкие кодирующие и некодирующие вариации de novo достоверно связаны с риском возникновения аутизма и шизофрении. Было выдвинуто предположение, что большое количество новых случаев этих расстройств частично вызвано мутациями de novo, которые могут компенсировать аллельные потери из-за сильно сниженной репродуктивной способности, тем самым поддерживая высокие частоты этих заболеваний. Удивительно, что мутации de novo довольно распространены (в порядке 100 новых мутаций на ребенка), причем лишь несколько (в порядке по одному на каждого ребенка) в кодирующих областях.
Мутации de novo за пределами областей кодирования, например, в промоторных, интронных или межгенных областях, также могут быть связаны с болезнью. Однако задача состоит в том, чтобы определить, какая из этих мутаций является патогенной.
Несколько основных линий доказательства должны быть приняты во внимание при оценке патогенности наблюдаемой De Novo мутациями: De Novo скорость мутации, функция гена, влияние мутации и клинические корреляции. Основные вопросы сейчас можно сформулировать следующим образом: сколько генов будет вовлечено в неврологические и психические расстройства? Какие конкретные генные пути задействованы? Каковы последствия мутаций de novo для генетического консультирования? На эти вопросы необходимо найти ответы для улучшения диагностики и разработки методов лечения.
Роль мутаций de novo в заболеваниях человека хорошо известна, особенно в области онкологической генетики и доминирующих менделевских расстройств, таких как синдромы Кабуки и Шинцеля-Гиедона (Kabuki , Schinzel-Giedion syndromes). Оба этих синдрома характеризуются выраженной интеллектуальной недостаточностью и врожденными лицевыми аномалиями, причем в последнее время было установлено, что они вызваны мутациями de novo в генах MLL2 и SETBP1 , соответственно. В последнее время исследования Sanders et al ., Neale et al ., O"Roak et al . подтвердили вклад De Novo мутации в этиологии аутизма. Каждое исследование идентифицировало список мутаций de novo, присутствующих у пробандах, но только несколько генов были идентифицированы с несколькими de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 и NTNG1 ). Протеин-взаимодействие и анализ на основе путей из этих исследований показали значительную взаимосвязь и общий биологический путь между генами, несущими мутации de novo в случаях аутизма. Протеиновые сети, вовлеченные в ремоделирование хроматина, убиквитинирование и развитие нейронов, были идентифицированы как потенциальные мишени для генов восприимчивости к аутизму. Наконец, эти исследования показывают, что 1000 или более генов могут быть интерпретированы как те, в которых могут произойти, как проникающие мутации, способствующие появлению аутизма.
Технологические достижения в секвенировании ДНК по сути сделали революцию в изучении генетических вариаций в геноме человека и позволили идентифицировать многие типы мутаций, включая замены одной пары оснований, вставки / делеции, CNV, инверсии и повторные экспансии, а также рассматриваемые, как соматические и зародышевые мутации. Было показано, что все эти типы мутаций играют определенную роль в заболеваниях человека. Одиночные нуклеотидные мутации, по-видимому, в основном относятся к "отцовскому происхождению", тогда как делеции могут быть в основном "материнского происхождения". Это можно объяснить различиями между мужским и женским гаметогенезом. Например, при исследовании нейрофиброматоза 16 из 21 мутации состояли из делеций материнского происхождения, а 9 из 11 точечных мутаций были отцовского происхождения.
Различные типы мутаций могут быть переданы от родителя к ребенку или приобретены спонтанно. Механизм, управляющий последним, привлек внимание в последние годы из-за важности этого типа мутации при таких заболеваниях, как шизофрения и аутизм. Скорость мутаций de novo, по-видимому, доминирует с возрастом отца. Скорость здесь возрастает с увеличением возраста отца, возможно, из-за последствий снижения эффективности репликации ДНК или механизмов восстановления, которые, как ожидается, будут ухудшаться с возрастом. Поэтому риск заболевания должен увеличиваться с увеличением возраста отца. Обнаружено, что это происходит во многих случаях, включая синдром Crouzon, множественную эндокринную неоплазию II типа и нейрофиброматоз типа I. Совсем недавно O"Roak et al . наблюдали заметную отцовскую составляющую 51 мутаций de novo, идентифицированных в результате исследования секвенирования 188 родителей-детей со случаями спорадического аутизма. Эти результаты аналогичны тем, которые наблюдаются в последних отчетах о CNN n novo при интелектуальной недостаточности. Эта корреляция может быть объяснена значительно большим числом митотических клеточных делений в зародышевых клетках или сперматоцитах до мейоза в течение всего времени жизни мужчин по сравнению с тем, что происходит при оогенезе у женщин.
Основываясь на установленном числе делений клеток, происходящих в оогенезе (от рождения до менопаузы) по сравнению со сперматогенезом (от полового созревания до конца жизни), Джеймс Ф. Кроу (James F. Crow) подсчитал, что в возрасте 30 лет среднее число повторений хромосомы от зиготы до образование сперматозоидов в 16,5 раз выше, чем от зиготы до образования яйцеклеток.
Генетический мозаицизм обусловлен возникновением de novo митотических мутаций, проявляется очень рано в развитии эмбриона и определяется как наличие множественных клеточных клонов с определенным генотипом у одного и того же человека. Мозаицизм соматической и зародышевой линии существует, но мозаицизм зародышевой линии может способствовать передаче того, что может передаваться мутацией de novo потомству.
Спонтанные мутации, возникающие в соматических клетках (во время митоза, после оплодотворения), также могут играть роль в генезе заболеваний, связанных с нарушениями развития.
Трем группам американских ученых, независимо друг от друга, удалось впервые установить связь между мутациями в определенных генах и вероятностью развития у ребенка расстройств аутистического спектра, сообщает The New York Times. Кроме того, исследователи нашли научное подтверждение ранее выявленной прямой зависимости между возрастом родителей, в особенности отцов, и риском развития аутизма у потомства.
Все три группы сосредоточились на редко встречающейся группе генетических мутаций, названной "de novo". Эти мутации не наследуются, а возникают в процессе зачатия. В качестве генетического материала были взяты образцы крови членов семей, в которых родители не являлись аутистами, а у детей развились различные расстройства аутистического спектра.
Первая группа ученых под руководством Мэтью Стэйта (Matthew W. State), профессора генетики и детской психиатрии из Йэльского университета, чья работа опубликована 4 апреля в журнале Nature, проанализировала наличие мутаций "de novo" у 200 человек с диагнозом "аутизм", чьи родители, братья и сестры не являлись аутистами. В результате были обнаружены два ребенка с одинаковой мутацией в одном и том же гене, при этом их не связывало больше ничего, кроме диагноза.
"Это как при игре дартс дважды попасть дротиком в одну и ту же точку на мишени. Вероятность того, что обнаруженная мутация связана с аутизмом - 99,9999 процентов", - цитирует издание профессора Стэйта.
Команда под руководством Ивэна Эйхлера (Evan E. Eichler), профессора генетики из университета штата Вашингтон, исследуя образцы крови 209 семей, в которых есть дети-аутисты, обнаружила такую же мутацию в том же самом гене у одного ребенка. Кроме того, были выявлены двое детей-аутистов из разных семей, у которых оказались идентичные между собой мутации "de novo", но в других генах. Таких совпадений у испытуемых - не аутистов замечено не было.
Третья группа исследователей, которую возглавлял профессор Марк Дэли (Mark J. Daly) из Гарвардского университета, обнаружила у детей-аутистов несколько случаев мутаций типа "de novo" в тех же трех генах. Хотя бы одна мутация такого типа присутствует в генотипе любого человека, но, полагает Дэли, у аутистов, в среднем, их значительно больше.
Все три группы исследователей также подтвердили и ранее замеченную связь между возрастом родителей и аутизмом у ребенка. Чем старше родители, в первую очередь отец, тем выше риск появления мутаций "de novo". Проанализировав 51 мутацию, команда под руководством профессора Эйхлера выяснила, что в мужской ДНК такого рода повреждения встречаются в четыре раза чаще, чем в женской. И тем чаще, если возраст мужчины превышает 35 лет. Таким образом, предполагают ученые, именно поврежденный отцовский генетический материал, получаемый потомством при зачатии, является источником тех мутаций, которые влекут за собой развитие аутистических расстройств.
Ученые согласны в том, что поиск путей предотвращения такого развития событий будет долгим, исследование генетической природы аутизма только начинается. В частности, команды Эйхлера и Дэли нашли свидетельства того, что гены, в которых обнаружены мутации "de novo", задействованы в одних и тех же биологических процессах. "Но это лишь верхушка верхушки айсберга, - считает профессор Эйхлер. - Главное, что все мы сошлись на том, с чего надо начать".
Детекция мутации denovo в гене дистрофина и её значение для медико-генетического консультирования при мышечной дистрофии Дюшенна
Муравлева Э.А., Стародубова А.В, Пышкина Н.П., Дуйсенова О.С.
Научный руководитель: д.м.н. доц. Колоколов О.В.
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ
Кафедра неврологии ФПК и ППС им. К.Н. Третьякова
Введение. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) относится к наиболее часто встречающимся наследственным нервно-мышечным болезням. Распространенность её составляет 2-5: 100000 населения, популяционная частота - 1: 3500 новорожденных мальчиков. Эта форма мышечной дистрофии впервые описана Edward Meryon (1852г.) и Guillaume Duchenne (1861г.).
Заболевание характеризуется Х-сцепленным рецессивным типом наследования и тяжелым, прогрессирующим течением. МДД обусловлена мутацией в гене дистрофина, локус которого локализован на Xp21.2. Около 30% случаев обусловлены мутациями de novo, 70% - носительством мутации матерью пробанда. Дистрофин отвечает за соединение цитоскелета каждого мышечного волокна с основной базальной пластинкой (внеклеточного матрикса) через белковый комплекс, который состоит из многих субъединиц. Отсутствие дистрофина приводит к проникновению избыточного кальция в сарколему (клеточную мембрану). Мышечные волокна подвергаются некрозу, происходит замещение мышечной ткани жировой, а также соединительной.
Современная диагностика МДД основана на оценке соответствия проявлений болезни клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным (креатин-киназа сыворотки крови (ККС), электронейромиография (ЭНМГ), гистохимическое исследование мышечного биоптата) критериям, генеалогическом анализе и данных молекулярно-генетического исследования.
Проведение медико-генетического консультирования в настоящее время во многих семьях позволяет предупредить рождение больного ребенка. Пренатальная ДНК диагностика на ранних сроках беременности в семьях, имеющих ребенка, страдающего МДД, позволит выбрать дальнейшую тактику для родителей и, возможно, досрочно прекратить беременность в случае наличия заболевания у плода.
В ряде случаев клиническая картина наблюдается у женщин - гетерозиготных носительниц мутантного гена в виде увеличения икроножных мышц, умеренно выраженной мышечной слабости, снижения сухожильных и периостальных рефлексов, по данным параклинических исследований повышается уровень ККС. Кроме того, классические клинические проявления МДД могут возникать у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера (генотип 45, ХО).
Клинический пример. В нашей клинике наблюдается мальчик К., 7 лет, который предъявляет жалобы на слабость в мышцах рук и ног, утомляемость при длительной ходьбе. Мама ребенка отмечает у него периодические падения, затруднения при подъеме по лестнице, нарушение походки (по типу «утиной»), трудности при вставании из положения сидя, увеличение икроножных мышц в объеме.
Раннее развитие ребенка протекало без особенностей. В возрасте 3-х лет окружающие заметили нарушения двигательных функций в виде появления трудностей при ходьбе по лестнице, при вставании, ребенок не принимал участия в подвижных играх, стал быстро уставать. Затем изменилась походка по типу «утиной». Наросли трудности при вставании из положения сидя или из положения лежа: поэтапное вставание «лесенкой» с активным использованием рук. Постепенно стало заметным увеличение икроножных и некоторых других мышц в объеме.
В неврологическом осмотре ведущим клиническим признаком является симметричный проксимальный периферический тетрапарез, более выраженный в ногах (мышечная сила в проксимальных отделах верхних конечностей - 3-4 балла, в дистальных - 4 балла, в проксимальных отделах нижних конечностей - 2-3 балла, в дистальных - 4 балла). Походка изменена по типу «утиной». Использует вспомогательные («миопатические») приемы, например вставание «лесенкой». Мышечный тонус снижен, контрактур нет. Гипотрофия мышц тазового и плечевого пояса. «Миопатические» черты, например в виде широкого межлопаточного пространства. Имеется псевдогипертрофия икроножных мышц. Сухожильные и периостальные рефлексы - без достоверной разницы сторон; биципитальные - низкие, триципитальные и карпорадиальные - средней живости, коленные и ахилловы - низкие. На основании клинических данных заподозрена МДД.
При исследовании ККС её уровень составил 5379 ед/л, что в 31 раз выше нормы (норма - до 171 ед/л). По данным ЭНМГ зарегистрированы признаки, более характерные для умеренно текущего первично-мышечного процесса. Таким образом, полученные данные подтвердили наличие у пациента МДД.
Помимо пробанда осмотрены его родители и старшая родная сестра. Ни у кого из родственников пробанда клинических проявлений МДД не наблюдалось. Однако у матери замечено некоторое увеличение икроножных мышц в объеме. По данным генеалогического анализа пробанд является единственным заболевшим в семье. При этом нельзя исключить, что мать ребенка и родная сестра пробанда являются гетерозиготными носительницами мутантного гена (рис. 1).
Рис. 1 Родословная
В рамках медико-генетического консультирования семья К. была обследована на предмет наличия/отсутствия делеций и дупликаций в гене дистрофина. Молекулярно-генетический анализ в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН выявил у пробанда К. делецию 45 экзона, что окончательно подтверждает установленный клинический диагноз МДД. У матери делеция 45 экзона, выявленная у сына, не обнаружена. У сестры в результате анализа делеция 45 экзона, выявленная у брата, не найдена. Следовательно, у исследуемого мутация, скорее всего, имеет происхождение de nоvo, однако также она может явиться результатом герминального мозаицизма у матери. Соответственно, при мутации de novo риск рождения больного ребенка у матери будет определяться популяционной частотой данной мутации (1:3500, ‹‹1%), что значительно меньше, нежели при Х-сцепленном рецессивном типе наследования (50% мальчиков). Поскольку невозможно полностью исключить, что мутация может явиться результатом герминального мозаицизма, при котором наследование по законам Менделя нарушается, рекомендуется проведение пренатальной диагностики при последующей беременности у матери и сестры пробанда.
Заключение. В настоящее время у врача есть широкий арсенал симптоматических средств, используемых в лечении МДД, однако, несмотря на достижения науки, этиологическое лечение МДД до сих пор не разработано, эффективных препаратов для заместительного лечения при МДД не существует. Согласно недавним исследованиям стволовых клеток, существуют перспективные векторы, которые могут заменить поврежденные мышечные ткани. Однако, в настоящее время, возможно лишь симптоматическое лечение, направленное на улучшение качества жизни больного. В этой связи ранняя диагностика МДД играет важнейшую роль для своевременного проведения медико-генетического консультирования и выбора дальнейшей тактики планирования семьи. Для пренатальной ДНК диагностики исследование с помощью биопсии хориона (CVS) можно проводить на 11-14 неделях беременности, амниоцентез можно использовать после 15 недели, забор крови плода возможен примерно на 18 неделе. Если тестирование будет осуществлено на ранних сроках беременности, возможно досрочное прекращение беременности в случае наличия заболевания у плода. В ряде случаев целесообразно проведение преимплантационной ДНК диагностики с последующим экстракорпоральным оплодотворением.
Выводы. Для обеспечения раннего выявления и профилактики МДД необходимо шире использовать методы молекулярно-генетической диагностики; повысить настороженность практикующих врачей в отношении данной патологии. При мутации de novo риск рождения больного ребенка у матери определяется популяционной частотой мутации гена дистрофина. В случаях носительства мутации матерью пробанда требуется пренатальная или перимплантационная ДНК диагностика с целью планирования семьи.
