Пять животных обладающих суперспособностями. Голый землекоп Грызун с геном долголетия одним словом
Этот небольшой роющий грызун является прирожденным землекопом. Его орудием труда являются не лапы, как у многих других грызунов, а большие резцы. Помимо этого эти животные очень живучи. Они не чувствительны к боли, им нипочем даже кислота. Но самое интересное то, что только у этого зверька имеется ярко выраженное социальное устройство со своими «кастами».
Обитают эти уникальные грызуны на востоке Африки: в Сомали, в восточной части Эфиопии и Кении.
Голые землекопы ведут подземный образ жизни. На поверхность выбираются очень редко. Они выстраивают себе целые подземные «города» (туннели), которые прекрасно благоустроены. В них имеются свои «спальни», кладовки, и даже туалеты. Общая длина такой подземной системы может доходить до 5 километров.
Живут они колониями по 70-80 особей, но в некоторых колониях их численность может достигать более 200 особей. Всю работу по постройке своего жилища землекопы выполняют коллективно. На работу выходят небольшими «бригадами» по 5-6 животных. Первый вгрызается резцами в твердую почву и отгребает ее назад, последующие землекопы друг за другом отгребают ее к выходу. Если впереди идущий устает, то его подменяет один из задних.
Их внешний вид немного пугает. Это небольшие животные, всего 8-10 сантиметров в длину. Плюс хвостик – 3-4 сантиметра. Их кожа голая и морщинистая. Волосяной покров практически отсутствует, если не считать усов и немного густых волосков между пальцами лап, которые увеличивают площадь их поверхности. Это помогает зверькам лучше копать.
Устал. Спит. У землекопа мощная голова, которая располагается на укороченной шее. Его рот снабжен сильными челюстями. Примерно ¼ общей мышечной массы приходится на челюстные мышцы. Это примерно такие же пропорции, что и доля мышц ног у человека.
В связи с подземным образом жизни, у них очень слабое зрение. Но его заменяют великолепно развитое обоняние и осязание. На мордочке и хвосте у землекопов располагаются чувствительные волоски – вибриссы, которые позволяют им шустро передвигаться по своим лабиринтам.
При первом взгляде на них, в глаза бросаются большие резцы. Они помогают этим зверькам справляться с несколькими задачами, главной из которых является рытье тоннелей. Чтобы во время работы земля не попадала в рот, зубы изолируются губными выростами. Также такими зубами очень удобно поедать различные клубни, коренья и луковицы растений и охранять свой дом от врагов, главными из которых являются змеи.
Они едят и фрукты Воду они не пьют, всю влагу получают вместе с сочными кореньями. В неволе же они едят фрукты и овощи. Детеныши, со второй недели своего существования, едят весьма необычную пищу – фекалии рабочих особей. Таким способом они получают бактериальную флору, которая необходима для переваривания растительной пищи.
Детеныш голого землекопа Главной особенностью голых землекопов является их социальное устройство. У них идет четкое распределение по иерархиям и по выполняемым обязанностям. Самой главной в колонии является самка – воспроизводительница (королева). Она выполняет только одну функцию – продолжение рода. Другие самки, хоть и способны к размножению, но не приносят потомства. Все остальные особи являются работниками. Одни – копают тоннели, вторые – следят за детенышами и добывают пищу, третьи – защищают колонию от врагов. «Касты» у голых землекопов не имеют четкого разграничения и со временем они могут переходить из одной «касты» в другую.
Греются
Если самка погибает, то за ее место начинается ожесточенная борьба между несколькими рабочими самками. Когда одна из них становится королевой, то она увеличивается в размерах.
Самка спаривается с 2-3 фертильными самцами, которые являются ее постоянными партнерами. Беременность длится 70 дней. Пополнение она приносит каждые 80 дней. В помете число новорожденных колеблется от 12 до 27. Самка кормит своих детенышей по очереди, так как у нее всего 12 сосков. Королева выкармливает их до 4 недель. В возрасте 3-4 недель они уже начинают выполнять функции рабочих.
"Детская комната" Температура тела землекопов зависит от температуры окружающей среды. Поэтому для поддержания постоянной температуры тела они собираются большими группами и греются.
У них очень низкая скорость метаболизма. Это позволяет им выживать в условиях, в которых другие животные бы погибли.
Голые землекопы — самые долгоживущие из всех грызунов. В неволе они могут прожить до 26 лет.
Еще так много интересного можно рассказать об этих зверьках, но не буду утомлять вас долгим чтением и кратко перечислю то, чем еще прославились голые землекопы.
Во-первых, они не чувствительны к боли, потому что их клетки кожи лишены нейротрансмиттера, который отвечает за передачу болевых импульсов.
Во-вторых, клетки его кожи также не чувствительны к кислоте даже при pH менее 3,5.
В-третьих, землекопы легко переносят высокую концентрацию углекислого газа.
В-четвертых, они никогда не заболеют раком, благодаря двойному защитному механизму, контролирующему рост клеток. Поэтому эти грызуны живут так долго.
Слушайте, какой уникальный зверек оказывается.
- 10338О чем мечтает среднестатистический человек? О богатстве, славе, карьере или в крайнем случае об идеальном спутнике жизни. В то же время у всех людей есть одна общая мечта. Мы желаем жить вечно !
Кто из нас не хотел бы остановить процесс старения где-нибудь между 25 и 35 годами своей жизни? На этом желании спекулировали алхимики Средневековья, спекулируют и жулики современности, а серьезные ученые нет-нет да обмолвятся об очередной теории вечной жизни. И любое научное открытие в этой области воспринимается с огромным воодушевлением и надеждой.
ВЕЧНАЯ МЕДУЗА
Среди совсем короткого перечня живых существ, чья жизнь тянется удивительно долго, лишь медуза Turritopsis Nutricula обладает возможностью истинного бессмертия. Выяснилось, что погибнуть этот организм может исключительно от внешнего воздействия. Мало того, этот загадочный вид медуз не только может жить вечно, но еще и не стареет!
Если биологи найдут способ передать наиболее важные качества бессмертных медуз людям, больше всех должны будут обрадоваться страстные натуры, поскольку медузы Turritopsis Nutricula молодеют сразу же после процесса спаривания, попросту говоря, акта любви в человеческом понимании.
Омолаживающий половой акт у этого вида медуз может происходить сколько угодно раз. Удивительно, что, по наблюдениям тех же ученых, абсолютно все остальные виды медуз после спаривания погибают.
Тщательное изучение Turritopsis Nutricula привело к пониманию, что ничего сверхъестественного в их организмах нет. Все дело в том, что клетки медуз имеют возможность трансформироваться, поскольку по своей природе являются стволовыми клетками. В небольших количествах эти клетки есть и у человека, а современная медицина давно и успешно применяет их в косметологических процедурах.
Несмотря на небольшие размеры этого уникального вида медуз (4-5 мм в диаметре), ученые всерьез обеспокоены огромным ростом популяции этих существ. Так, доктор Мария Мигилиетта из Смитсоновского института тропических исследований считает, что бессмертные медузы уже начали захват вод Мирового океана, тем самым нарушая баланс биосферы.
КОЛЛЕГИ ПО БЕССМЕРТИЮ
Несмотря на то что лишь Turritopsis Nutricula официально признаны бессмертными существами, в мире существуют и другие претенденты на это почетное звание.
Следом идут вечно молодые гидры. Примечательно, что если о бессмертии медуз человечество узнало сравнительно недавно, то о том, что гидры уникальны по продолжительности жизни, ученые заговорили еще в XIX веке. В конце XX века ученые экспериментально доказали, что гидры никогда не стареют.
Умирают они либо от болезней, либо от того, что их банально едят. Еще одной интересной особенностью гидр является способ размножения. Это, наверное, единственные существа в мире, которые могут размножаться как самостоятельно, так и с помощью партнера. При этом ученым также известны как разнополые гидры, так и гидры-гермафродиты.
Следующий претендент на вечность - один из излюбленных деликатесов богатейших людей мира - омар. И мало кто из гурманов, ловко разделывающих щипцами этих жителей моря, знает, что омары имеют самовосста-навливающуюся ДНК. Фактически это означает, что они могли бы жить вечно, если бы не люди, болезни и несчастные случаи.
Ученые искали внутренние причины в организме омаров, которые могли бы привести к их смерти, но тщетно. С возрастом у них не спадает отличный аппетит, хорошо работает репродуктивная функция, не наблюдается упадка сил или ухудшения здоровья. В итоге биологи признали, что единственной причиной смерти омара может быть лишь некий внешний фактор, которым в 99% становятся рыбаки.
Еще одним долгожителем среди обитателей морской пучины является морской еж. Фантастические особенности обнаружили у морских ежей ученые из Орегонского университета. После длительных исследований выяснилось, что морской еж, как и омар, не только не стареет, но, например, в столетнем возрасте обладает теми же способностями, что и в десять лет.
Причиной его гибели также является не естественная смерть в процессе старения, а исключительно болезни, морские хищники и рыбаки! Интересно, что долгое время считалось, будто морские ежи живут в среднем не более 10-15 лет.
Однако впоследствии, в 1950-х годах, выяснилось, что возраст морских ежей можно определить не по состоянию организма, а лишь по размеру самого ежа. Чем морской еж больше, тем он старше, причем расти он не перестает на протяжении всей своей жизни! Так, например, морские ежи, имеющие диаметр 20 см, разменяли две сотни лет.
Скептики могут возразить, что омары - популярный деликатес, поэтому их популяция, несмотря на бессмертность, невелика, но почему морские ежи, имея бесконечную жизнь и отличную репродуктивную функцию, до сих пор целиком не захватили моря и океаны? Ответ прост - все дело в ценности их икры.
Японцы, ежегодно употребляющие в пищу более 500 т икры морского ежа, готовы скупать ее в любом количестве.
На самом деле это не совсем икра, это его половые железы. Жители Страны восходящего солнца пристрастились к ним много веков назад и едят как в сыром виде, так и в жареном, вареном и даже маринованном.
Но главное - это вовсе не вкусовые качества. Знатоки называют эти железы «морским женьшенем». И исследования доказали, что в них содержатся ценнейшие биологически активные вещества, которые благоприятно влияют на кровяное давление, сердечно-сосудистую деятельность, излечивают болезни щитовидной железы, повышают потенцию и сопротивляемость организма к разного рода инфекциям и даже выводят из организма радионуклиды!
Более того, ряд ученых полагает, что самая высокая в мире средняя продолжительность жизни японцев - 89 лет - связана именно с пристрастием к этому продукту.
ВЕЧНЫЙ ЗЕМЛЕКОП
Но не только пучина морей и океанов способна даровать вечную жизнь. В Африке существуют и сухопутные нестареющие животные. Наиболее изучен африканский подземный грызун - голый землекоп. Не правда ли, замечательное прозвище для существа, по своей сути напоминающего нашего родного крота средней полосы России?
Как утверждают ученые из университета Рочестера, этот удивительный зверек никогда не стареет и не болеет раком! Живут голые землекопы в саваннах и полупустынях таких стран, как Сомали, Эфиопия или Кения. Размерами они, как правило, не больше средней мыши. Правда, в отличие от мышей, живущих всего около 2-3 лет, они порой достигают возраста 30 и более лет.
Внешне голые землекопы целиком и полностью оправдывают свое название, поскольку похожи на только что родившихся маленьких крысят. Различие состоит лишь в том, что, даже став взрослыми особями, землекопы так и не покрываются шерстью.
Изучив взрослые особи голых землекопов, ученые с удивлением отметили, что у них полностью отсутствуют такие признаки старения, как дряблость мышц, нарушение функции воспроизводства или болезни костей.
Оказалось, все дело в теломерах - концевых участках хромосом. Из-за их наличия у голых землекопов не происходит клеточного старения. При этом, что интересно, у обычных мышей и еще ряда животных наличие этого фермента вызывает рак и преждевременную смерть, а вот голым землекопам он, наоборот, помогает сохранять вечную молодость.
В ходе длительных экспериментов выяснилось, что в организме голого землекопа также присутствует гиалуроновая кислота, которая, несмотря на активное деление клеток, защищает животного от рака. Есть эта кислота и в организме человека.
Различие в том, что у голого землекопа она высокомолекулярная, а у человека - низкомолекулярная. Выяснилось, что при добавлении высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в клетки человека в них замедляются процессы старения и значительно снижается риск раковых заболеваний!
Сегодня ученые продолжают исследования голого землекопа и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, надеясь, что в самом скором времени на основе этих исследований будет создан препарат, дарующий человеку не только вечную молодость, но и жизнь без раковых заболеваний.
Дмитрий СОКОЛОВ
Широкомасштабное исследование самого удивительного с точки зрения старения и долголетия существа из живущих на Земле началось в мае 2002 года с сообщения ученых из Университета Нью-Йорка Рошель Баффенштайн и Дженифер Джарвис: «Мы представляем нового рекордсмена мира среди долгоживущих грызунов, самца голого землекопа (Heterocephalus Glaber). Судя по его массе при поимке, это животное было примерно в возрасте одного года, когда мы взяли его около Мтито Андеи, в Кении в июле-августе 1974 года. Он умер в апреле 2002 года, показав продолжительность жизни более 28 лет».
Хотя это создание не блещет красотой (д-р Крик Фолкс из Лондонского университета в интервью ВВС назвал голого землекопа «саблезубой колбасой»), к нему приковано пристальное внимание всех геронтологов в мире. И это не случайно: разница между сроком жизни голого землекопа и сходного с ним по размеру другого грызуна, мыши, такая же, как у современных людей и ветхозаветных пророков, живших, по библейским преданиям, 900 и 1000 лет.
Структура сообщества землекопов относится к категории эусоциальных (то есть к наивысшему уровню социальной организации) и имеет сходство с семьями пчел и муравьев. У них развита кооперация и взаимопомощь, а также социальное неравенство, подразделение на касты. Большая часть землекопов в поселении — это «работники» и «солдаты», единственная привилегия которых — работать и умереть, защищая товарищей. Главные и почти единственные враги голых землекопов — змеи. Ученые столкнулись со свидетельствами немалой отваги голых землекопов, вложенной в них природой: перед лицом опасности землекоп-«солдат» посылает своим сородичам сигнал, чтобы те замуровали за ним вход, отрезая себе таким образом путь к отступлению, и после этого вступает в схватку с врагом. Кроме рабочих особей есть несколько самцов — как правило, два-три на все поселение, ответственных за размножение. И наверху этой социальной пирамиды — самка-королева, рожающая потомство голых землекопов. Эти маленькие грызуны чрезвычайно плодовиты, и самка может рожать три-шесть раз в год по два десятка крохотных детенышей весом чуть более грамма. У лабораторной самки голого землекопа был зафиксирован рекорд рожденного в неволе потомства — 900 детенышей за 11 лет. Рожденных в природе землекопов нянчат несколько привлеченных для этого дела самок. В октябре 2015 года японские ученые опубликовали отчет о работе, позволившей понять, почему не рожавшие самки землекопов вдруг становятся «няньками» и проявляют большую заботу о чужом потомстве. Оказалось, они поедают фекалии самки-королевы, в которых содержатся большие количества женского гормона эстрадиола.
Метко стреляешь — долго живешь
На примере наших бабушек и дедушек мы знаем, что человек, перешагнув рубеж в 50−60 лет, обычно начинает дряхлеть и потихоньку утрачивать все свои функции. У большинства животных наблюдаются аналогичные процессы, связанные со старением: они дряхлеют, лысеют, теряют зрение и зубы, болеют атеросклерозом, мучаются болями в суставах. Но, как выяснилось, среди множества видов, стареющих по всем правилам, встречаются уникальные существа, слабо подверженные влиянию времени. И это их свойство, обеспечивающее долголетие, оказалось самым тесным образом связано с условиями обитания.
Наш эксперт Вадим Гладышев, профессор, Harvard Medical School (США):
«Голый землекоп — удивительное животное. Мы с коллегами просеквенировали его геном, и оказалось, что, похоже, он нашел свой собственный путь к долголетию. Чтобы лучше понять это, мы недавно проанализировали геномы его ближайшего родственника, дамарского землекопа, который является более-менее «нормальным» грызуном, а также других млекопитающих-долгожителей: ночницы Брандта (летучая мышь) и серого кита. Во время эволюции в каждом из этих животных произошли геномные изменения, которые повлияли на их долгую жизнь. И мы обнаружили эти изменения. Теперь нам нужно узнать, будут ли и другие животные намного дольше жить, если внести такие же изменения в их геномы. Эти работы сейчас ведутся в нескольких лабораториях, в том числе и в нашей».
Все дело в том, что задача любого биологического вида — оставить потомство, передать свои гены следующим поколениям. Небольшие животные, обитающие в условиях, где их подстерегают хищники, размножаются быстро и живут мало. Характерный пример — мелкие грызуны, которые плодятся в неимоверных количествах и проживают короткую жизнь длиной два-три года. Чем крупнее и сильнее зверь, тем меньше у него врагов и тем длиннее максимальная продолжительность жизни. Эта закономерность прослеживается довольно четко: мышь живет три года, кролик — 12 лет, волк — 16 лет, тигр — 25, бурый медведь — 30, бегемот — 40, слон — 70. Рекордсмен по долгожительству среди млекопитающих, венчающий эту цепочку гренландский кит, совсем не имеет естественных врагов и может прожить более 200 лет. Гигантские черепахи, хоть и меньшие по размеру, чем кит, также не имеют врагов (благодаря внушительному панцирю) и доживают до ста и более лет. Все, кто обзавелся ядовитыми колючками, крыльями, мощными панцирями и длинными когтями, показывают большую продолжительность жизни.
Наш герой не имеет крыльев и когтей, не может похвастаться панцирем (у него нет даже шерсти) и внушительными размерами (его вес около 30 г при длине 10 см). Но он смог найти оригинальное решение, обеспечившее ему защиту от хищников и долгую жизнь. Как гонимые римскими властями первые христиане, он ушел под землю, где его никто не достанет. Ареал обитания голого землекопа — Восточная Африка (Кения, Эфиопия и Сомали). В засушливой и твердой, как бетон, почве голые землекопы нарывают на глубине полутора-двух метров целые катакомбы подземных ходов общей площадью с большое футбольное поле, прогрызая их передними зубами. Живут они компактными и довольно большими поселениями до 300 особей, почти никогда не выходят на поверхность и совсем не пьют воды, обходясь влагой из источников своего питания — клубней растения Pyrenacantha malvifolia. Отправленные на поиск еды «разведчики» оставляют на своем пути химические метки для своих сородичей и, наткнувшись на клубни, не набрасываются на них сразу, а подают звуковой сигнал, означающий: «Ребята, еда!». Количество зафиксированных учеными звуковых сигналов у голых землекопов, которыми они осуществляют коммуникацию друг с другом, довольно велико: более 20 различных видов.
Предполагается, что образование нового поселения голых землекопов начинается со встречи самки и самца из разных поселений, которые покинули отчий дом и решили начать самостоятельную жизнь. Во всяком случае в неволе эти зверьки предпочитают выбирать партнеров для продолжения рода не из «родственников», а из других колоний, тем самым избегая кровосмешения.
Братья по генам
И все же главное свойство этого грызуна — это почти полное отсутствие старости в привычном понимании этого слова. Голые землекопы не дряхлеют, не болеют атеросклерозом и диабетом, сохраняют иммунитет, а также мышечную и репродуктивную функции. Почти до самых последних дней они ведут себя так же бодро, как и в молодости. А погибают или от стычек с врагом, или так, как обычно умирают люди-долгожители — от остановки сердца, выработавшего ресурс.
В 2011 году большая международная команда под руководством российского генетика Вадима Гладышева расшифровала геном голого землекопа. Исследование показало, что он отделился от своих ближайших «родственников», мышей и крыс, 75 млн лет назад, от линии кроликов — 86 млн, от человека — 102 млн лет назад. По количественным характеристикам его геном схож с геномами мыши и человека: ДНК голого землекопа содержит 22 561 кодирующий ген, у человека таких генов — 22 389, у мыши — 23 317, и на 93% все эти геномы идентичны.
А вот качественная разница оказалась существенной. Так, в геноме голого землекопа оказалось намного меньше мобильных генетических элементов, чем у других млекопитающих. Эта особенность делает их геном более устойчивым к негативным изменениям, вызванным их перемещениями (подробнее о мобильных элементах — в «ПМ» № 4‘2015). Также было найдено около 200 новых генов, которые появились у землекопов после отделения их эволюционных линий от мышей и крыс. Нашлись и изменения в генах белка UCP1 и нейропептида Р, ответственные за терморегуляцию холоднокровного животного и сделавшие его нечувствительным к боли. В отличие от остальных млекопитающих, землекопы не могут поддерживать постоянную температуру тела (то есть они холоднокровные) и потому вынуждены перемещаться под землей вертикально, выискивая подходящие для себя условия.
Химия молодости
Но, конечно, не это в первую очередь интересовало ученых. Вадиму Гладышеву и его коллегам удалось обнаружить целый ряд одинаковых генов, связанных со старением, у человека, мыши и голого землекопа, которые с возрастом работали по‑разному у этих трех видов. Вероятно, одними из наиболее важных у голого землекопа стали изменения в работе генов р16 и SMAD3, которые замедляют бесконтрольное размножение клеток и тесно связаны со многими возрастными патологиями. Во многом именно благодаря работе этих генов голые землекопы совершенно не подвержены опасным перерождениям клеток. Еще один ген, CYP46A1, который отвечает за здоровье нервных клеток, в мозге человека снижает свою активность с возрастом, а у голого землекопа, наоборот, показал повышенную экспрессию.
Хотя кожа голых землекопов не имеет густого волосяного покрова, как у других грызунов, они слабо восприимчивы к внешним раздражителям. Ученые воздействовали на кожу землекопов кислотой и экстрактом жгучего перца, и те довольно спокойно переносили такие «пытки», при этом реагируя на механические раздражители (уколы и пощипывания).
После этих первопроходческих работ за геном голого землекопа взялись и другие ученые. В 2013 году российские генетики из Университета Рочестера (Нью-Йорк), Вера Горбунова и Андрей Селуянов с коллегами, обнаружили в клетках соединительной ткани голого землекопа, фибробластах, повышенное содержание полисахарида гиалуронана (гиалуроновой кислоты). В клетках землекопа этого вещества оказалось в пять раз больше, чем у человека или мыши. Гиалуроновая кислота высокой молекулярной массы накапливалась в больших количествах в тканях голого землекопа из-за того, что ферменты, ответственные за ее разрушение, были подавлены. А фермент, синтезирующий эту кислоту, гиалуронансинтаза-2 (HAS2), напротив, проявлял у землекопов повышенную активность.
Выяснилось также, что гиалуронаны человека и голого землекопа из-за разной молекулярной массы (у землекопа она в пять раз больше) оказывают противоположное воздействие на организм. Мелкие человеческие (и мышиные) гиалуронаны стимулируют процессы воспаления и деление клеток, в то время как крупные гиалуронаны голого землекопа, напротив, подавляют воспаление и клеточное деление, препятствуя развитию онкологических заболеваний.
Обнаружение гиалуроновой кислоты в тканях землекопа помогло объяснить чрезвычайную устойчивость этих грызунов к действию активных форм кислорода (АФК). АФК вырабатываются у большинства организмов как побочный продукт потребления кислорода и при высоких концентрациях (что часто бывает в старости) могут повреждать клеточные мембраны и ДНК, убивая клетку.
До старости щенок
В июне 2015 года группа ученых-нейробиологов из Австрии, Швеции и США под руководством Тибора Гаркани обнаружила, что голые землекопы имеют чрезвычайно длительный период созревания мозга: их мозг как бы «не торопится» взрослеть, долго находясь в детском, недоразвитом состоянии. Благодаря этому их нервные клетки приобретают большую устойчивость к нейродегенеративным процессам. Опираясь на эти факты, равно как и на отсутствие шерсти и другие черты, делающие землекопа похожим на детеныша даже во взрослом возрасте, ученые выдвинули гипотезу неотении — удержания незрелых характеристик и задержки развития (подробнее о неотении можно прочитать в «ПМ» № 9‘2012).
Существует еще ряд особенностей голых землекопов, которые пока ждут своего объяснения. Это и необычное строение РНК рибосомы (клеточной органеллы, в которой происходит образование вновь синтезированных белков), и мутация рецептора инсулина, в результате которой землекоп усваивает глюкозу в обход инсулина, и еще многое другое. Так совместными усилиями многих исследователей постепенно складывается целостная картина удивительного феномена здоровья и долгожительства этого загадочного подземного грызуна, которого природа и эволюция по какой-то прихоти выбрала своим любимцем, наделив целым набором уникальных качеств. Можно предположить, что в скором времени появятся новые открытия, которые могут оказать человечеству большую помощь в борьбе со старением и возрастными болезнями.
Первая половина 2016 года принесла две интересных новости о голых землекопах - как водится, плохую и хорошую. Выяснилось, что злокачественные новообразования изредка, но всё же поражают этих грызунов-долгожителей. Что, однако, не опровергает факта их феноменальной устойчивости к раку. В объяснении механизмов этой устойчивости как раз и преуспели ученые. Оказалось, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки землекопов, в отличие от мышиных и человеческих, не провоцируют рост опухолей. И всего из-за двух генетических особенностей. Манипуляции с парой «враждующих» генов - подавляющим и, наоборот, стимулирующим онкогенез - подвели биологов к открытию специфичного для землекопов механизма клеточного старения и к возможности преодоления главной проблемы клеточной терапии человека.
Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни ».
В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением , осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.
Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.
Следите за обновлениями!
И вот, этот локус вновь привлек внимание биологов, но уже японских. Главным фигурантом нового дела стал другой его продукт, Arf (alternate reading frame protein ), вышли на который довольно неожиданным путем - при манипуляциях с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК) землекопа .
Как неоднократно рассказывала «биомолекула», производство таких клеток, то есть перепрограммирование соматических клеток в дедифференцированные, напоминающие эмбриональные стволовые клетки, может быть крайне полезным и для терапии множества патологий, и для исследовательских целей . Однако такое перепрограммирование требует временной экспрессии «онкогенного коктейля» - генов Oct3/4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc (OSKM), кодирующих транскрипционные факторы. Их активность сближает процесс создания ИПСК с онкогенезом: в клетках синонимично меняется экспрессия генов, эпигенетический профиль и метаболизм. Подобно эмбриональным стволовым клеткам, ИПСК, даже кратковременно экспрессирующие этот «коктейль» in vivo , могут провоцировать формирование опухолей, чаще всего тератом . Причем процесс опухолевой трансформации даже не требует каких-то мутаций, достаточно изменения профиля метилирования ДНК . Риск развития опухолей препятствует введению клеточной терапии в клиническую практику, потому способы снижения этого риска ищут в совершенно разных направлениях: и в модификации состава перепрограммирующих факторов, и в принуждении к гибели неспособных к полной дифференцировке ИПСК, и во внутренних резервах этих клеток .
Японские исследователи решили проверить, способны ли к перепрограммированию и образованию опухолей клетки животных, устойчивых к раку. Кожные фибробласты голого землекопа подошли как нельзя лучше. Оказалось, что получить ИПСК из них вполне возможно с помощью ретровирусных векторов, временно экспрессирующих мышиный OSKM-коктейль. Однако, как ни странно, эти ИПСК, в отличие от мышиных и человеческих, после пересадки в яички иммунодефицитных мышей не формировали тератом (рис. 1).
Рисунок 1. Яички иммунодефицитных мышей или их опухоли после трансплантации ИПСК разного происхождения. Сверху вниз: человека (через 10 недель), мыши (через 4 недели) и голого землекопа (через 10 и 20 недель).
Чтобы выяснить, какие факторы отвечают за онкогенность стволовых клеток, а какие препятствуют этому у ИПСК землекопа, ученые проанализировали транскрипционный профиль клеток (используя секвенирование РНК и количественную ПЦР в реальном времени). В итоге выявили две существенных особенности ИПСК землекопа.
Интересно, что обе особенности имеют прямое отношение к сигнальным путям, выбранным в качестве возможных мишеней для продляющей жизнь терапии .
В статье представлена схема, где описанные сигнальные дорожки встречаются с известным ферментом mTOR , активная работа которого, по современным представлениям, сокращает жизнь.
Но чтобы подтвердить причастность обеих находок к потрясающей онкорезистентности ИПСК землекопа, пришлось заставить замолчать их ген Arf и компенсировать дефектный ERas рабочим, мышиным. Это привело к подавлению синтеза p21 и индукции AKT-пути соответственно . Специальный тест на рост в мягком агаре и пересадка таких модифицированных ИПСК в яички мышей показали, что выключение Arf стимулирует онкогенез сильнее, чем активация ERas , а совместно эти изменения приводят к формированию крупных тератом.
С другой стороны, стабильная экспрессия трансгена Arf в мышиных ИПСК заметно защищала их от опухолевой трансформации, однако в сформировавшихся таки тератомах работа этого гена подавлялась.
Ну а самое интересное произошло, когда исследователи изучали реакцию фибробластов землекопа на выключение Arf в ходе производства ИПСК. У мышей такая манипуляция повышала эффективность перепрограммирования - подобно нокдауну последовательности Ink4a , кодирующей p16. А вот фибробласты землекопа не то что делиться и омолаживаться отказались, а приобрели все признаки сенесцентного статуса. Старение наблюдали и при отключении Arf у стрессированных фибробластов, в которых этот ген дерепрессировался в ответ на активацию онкогена c-Myc либо серийные клеточные пассажи. Дерепрессия Arf и Ink4a - нормальная реакция фибробластов многих млекопитающих на стрессы: перепрограммирование, активацию онкогенов, репликативный стресс. Стрессированные клетки стареют - и это их первая линия защиты от онкогенеза. У землекопа же, судя по всему, сформировалась дополнительная линия, срабатывающая в случае подавления синтеза Arf в стрессированных клетках (рис. 2). Этот феномен исследователи назвали старением, индуцированным супрессией Arf (ARF suppression-induced senescence, ASIS ).
Рисунок 2. Перепрограммирование фибробластов голого землекопа и мыши. Особенности работы гена Arf и мутация гена ERas (обозначена перечеркиванием) «отключают» онкогенный потенциал ИПСК землекопа. Гены землекопа обозначены прописными буквами. OSKM - «генетический коктейль» для перепрограммирования (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc ). Под старением подразумевается сенесценция клеток. mERas - мышиный, то есть полноценный, вариант гена. RIS - старение, индуцированное перепрограммированием. ASIS - старение, индуцированное супрессией Arf .
Японским биологам удалось слегка проникнуть в таинство работы этого уникального механизма. Они изучили в фибробластах землекопа деятельность ряда ингибиторов клеточного цикла, обычно регулирующих старение клеток. Ранее было показано, что старение мышиных фибробластов индуцировалось гипо фосфорилированием белка Rb (только фосфорилированный Rb позволяет клетке готовиться к делению) и фосфорилированием АКТ. Гипофосфорилирование Rb - ключевого, как и p53, контролера клеточной пролиферации - обычно обусловлено работой таких ингибиторов цикла, как
В подвале новосибирского Института систематики и экологии животных холодно и сумрачно: таковы условия эксперимента. На полках стоят металлические емкости, напоминающие кастрюли.
Мне показывают одну из них. На дне — опилки, здоровенная морковка и три темно-серых копошащихся комочка, то ли толстые мыши, то ли худые хомяки. Один комочек копошится чуть активнее двух других. Как я потом узнал, это копошение крайне важно для мировой науки.
Эксперимент, который проводят биологи, как минимум должен быть интересен любителям животных. А как максимум он может изменить представления о жизни и смерти.
В поисках вечной жизни
Мы смертны. На первый взгляд это кажется очевидным: все объекты материального мира, от айфона до Солнечной системы, когда-нибудь приходят в негодность. Но жизнь от всего остального отличается тем, что в каждой ее клетке содержится детальная инструкция по ремонту и воспроизводству целого организма. Гены могут копироваться почти бесконечно, благодаря чему ткани постоянно обновляются. Классическая метафора «геном как книга» предполагает, что томик Гомера может развалиться от старости. Но сама «Одиссея» так просто не исчезнет. Ее текст будет снова и снова перепечатываться в разных издательствах.
Чисто теоретически мы могли бы жить вечно. Но с точки зрения эволюции старость и смерть весьма полезны. Живое существо должно спариться, дать потомство и на первых порах это потомство поддержать. Его геном нашел надежное пристанище, а значит, дальше жить не обязательно — только ресурсы зря расходуются. Без старения, болезней и смерти эволюция шла бы куда медленнее, и не факт, что она продвинулась бы дальше губок и кольчатых червей.
Сейчас все больше ученых склоняются к тому, что программа самоликвидации записана где-то в наших генах. Если такая программа есть, значит, ее можно найти и отключить. Мест для поиска много. Например, российский академик Владимир Скулачев из МГУ сейчас сосредоточился на так называемой свободнорадикальной концепции. Слово-сочетание «свободные радикалы» никакого отношения к политике не имеет. Речь идет об активных формах кислорода, которые окисляют ДНК, белки и липиды, что в итоге приводит к старению и смерти.
Со свободными радикалами многие пытаются бороться. Скулачев и его группа в качестве мишени выбрали митохондрии (как их называют в учебниках биологии — «энергетические станции клетки»). Было синтезировано вещество под названием SkQ1 — «ионы Скулачева», придуман способ его доставки в митохондрии. Кстати, часть технологии позаимст-вовали у растений: им ведь тоже приходится противостоять агрессивному кислороду.
Эксперименты показали, что «ионы Скулачева» могут работать. Бессмертие, конечно, не наступает, но болезни глаз лечить можно. И со дня на день в российских аптеках должны появиться глазные капли «Визомитин», в ка-ком-то смысле являющиеся предвестником эликсира вечной молодости.
Но ни Скулачев, ни другие биологи не собираются останавливаться на каком-то одном методе: ученые работают и со стволовыми клетками, и с гормонами, и искусственные органы выращивают. Не исключено, что рецепт могут подсказать животные, которых эволюция научила долго жить и мало болеть.
Морщинистый, безволосый, зубастый
Сидишь себе на какой-нибудь научной конференции, слушаешь доклад очередного ученого и начинаешь потихоньку засыпать под мантру «реактивация теломеразы… активность антиоксидантных систем… снижение статуса кавеолина… неферментативные реакции…». И вдруг из этой вереницы терминов выскакивает неожиданное словосочетание «голый землекоп». Сразу просыпаешься.
Голый землекоп. Первая ассоциация не очень аппетитна: мужик совсем без одежды, волосатый, потный и перемазанный глиной. Да еще и с лопатой. На самом деле голый землекоп — это африканский грызун, обитающий в Кении, Эфиопии и Сомали.
Он тоже не красавец. Представьте себе толстую до неприличия крысу, у которой вместо шерстки сморщенная розово-серая кожа. Морду украшает что-то вроде свиного пятачка, под которым торчат два огромных зуба. Говорят, что этими зубами голый землекоп может прогрызть даже бетон.
Но в последние годы биологи всего мира полюбили эту тварь со страшной силой. Ее изучают в сотнях лабораторий, про нее пишут научные статьи, ее геном был расшифрован в срочном порядке. Голый землекоп стал для ученых чем-то вроде Священного Грааля.
Его описания состоят из сплошных «единственный» и «уникальный». К примеру, голый он потому, что на нем нет шерсти. Среди грызунов такого практически нет. Но это так, эстетическая мелочь. Интереснее то, что голый землекоп — почти единственное млекопитающее, которое относится к категории эусоциальных. Это значит, что сообщество голых землекопов организовано примерно так же, как у пчел и муравьев. Во главе стоит здоровенная самка-королева. Только ей дозволено заниматься сексом с избранными самцами и рожать детей.
А еще голый землекоп способен выживать при минимальном количестве кислорода, не боится ожогов кислотой и так далее. Но самое большое возбуждение у мировой науки вызывает тот факт, что голый землекоп не стареет.
На фотографии, опубликованной Корнелльским университетом, двадцатидвухлетняя студентка Дара Нойман нежно смотрит на голого землекопа, лежащего у нее на ладони. Уникальность ситуации в том, что животное на несколько лет старше девушки.
Считается, что продолжительность жизни млекопитающего пропорциональна его массе. Голый землекоп весит около 30 граммов. Мышь с таким весом живет максимум три года, и то если ее кормить вкусной и здоровой пищей. А подземный грызун способен достигать тридцатилетнего возраста. Это как если бы человек доживал до 500-800 лет. При этом с возрастом у голого землекопа не меняются ни состояние тканей, ни сердечно-сосудистая система. Фактически он умирает молодым.
— Это загадка, над которой бьются многие ученые, — признается Максим Скулачев, сын академика и один из руководителей проекта по борьбе со старением. — Но пока никто не сказал внятно, в чем секрет голого землекопа.
Есть только версии. Например, его клетки вроде бы ухитряются сопротивляться окислительному стрессу (то есть эволюция сделала с голым землекопом то, что академик Скулачев хочет сделать со всеми нами).
Но самое главное: пока не был обнаружен ни один голый землекоп, который бы болел раком. Как это им удается, не так давно выяснили наши соотечественники Вера Горбунова и Андрей Селуанов, работающие в американском Рочестерском университете. В любом организме здоровые клетки ведут себя вежливо и стараются друг друга не толкать. Эта вежливость называется контактным торможением — как только две клетки оказываются слишком близко друг к другу, в них повышается концентрация определенного белка, который останавливает дальнейший рост. Но раковые клетки на этот белок внимания не обращают и продолжают захватывать тело. У голого землекопа контактное торможение устроено сложнее: там задействованы дополнительные белки. Если один тормоз не сработал, включается другой.
— Это полное безобразие! Ни в одной российской лаборатории нет ни одного голого землекопа! — сокрушается Максим Скулачев.
Конечно, сейчас ученые уже могут позволить себе закупить несколько экземпляров животного, благо в Африке появились фирмы, специализирующиеся на поставках голых землекопов научным лабораториям. Но есть гипотеза, что на территории России обитает животное, обладающее сходными качествами.
Вцепиться зубами в молодость
Центр Новосибирска. Огромный памятник белому медведю обозначает вход в зоопарк. Меня встречают два молодых биолога: Иван и Екатерина.
— Пойдем, мы вам сейчас наш инсектарий покажем…
Насколько я помню, инсектарием называют место, где разводят насекомых. Бабочки там всякие, жуки. Идем по аллее вдоль зоопарка. Добираемся до одноэтажного домика, принадлежащего Институту систематики и экологии животных СО РАН. Кроме насекомых (я так и не понял, есть они там или нет) здесь держат животное, которое может стать российской альтернативой голому землекопу.
Это слепушонка (по-латыни — Ellobius talpinus). Название вызывает куда более симпатичные ассоциации, чем в случае ее африканского собрата. Да и на вид приятнее: вместо грязно-розовых складок мягкая темно-серая шерстка. Правда, когда сотрудница лаборатории достает слепушонку из металлической емкости, становятся видны два длиннющих зуба, торчащие впереди губ.
Как и голый землекоп, это подземный грызун, который роет тоннели и жрет корни растений. На этом сходство заканчивается. Слепушонка обыкновенная — близкий родственник хомяка и полевой мыши, а голый землекоп сам по себе.
— Мы их ловим буквально в окрестностях Новосибирска, — объясняет мне Евгений Новиков, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологических адаптаций позвоночных животных. — Едем километров пятьдесят на юг — там проходит северная гра-ница их распространения. Вообще зверь этот степной, его ареал — Казахстан, Поволжье, Украина. До нас он доходит самым краешком.
Как и с голым землекопом, со слепушонкой много всего неясного. Например, до конца не понятно, как происходит разделение на самцов и самок. У нормальных зверей, включая человека, есть две половые хромосомы: X и Υ. Попались X и Υ — становишься мужчиной, достались X и X — женщиной. А у слепушонки обыкновенной и самцы, и самки имеют X и X. Сейчас ученые пытаются понять, где именно «прописан» пол.
Другая загадка — впадает это существо в зимнюю спячку или нет. Биологи по этому поводу долго спорили. А потом сконструировали из подручных средств миниатюрный термометр, который вживили грызунам. Сразу вспоминается подковавший блоху Левша, ведь такой прибор должен весить полтора грамма и при этом хранить тысячи замеров температуры.
Замеры показали, что в полноценную спячку слепушонка не впадает. Вроде бы она может находиться в каком-то промежуточном состоянии, когда температура тела иногда падает, но не сильно — до 30-32 градусов (для сравнения: земляная белка в спячке может охлаждаться до -2 градусов). Но в этом ученые до конца не уверены — возможно, у слепушонок есть своеобразное разделение труда: часть особей зимой спит, а часть согревает своим телом нору, в результате чего и получается такая средняя температура.
Но самое главное — это, конечно, старение. Точнее, его отсутствие.
— Старость определяют как возрастное ухудшение состояния организма, ведущее к смерти… — начинает издалека Евгений Новиков. — Такого возрастного ухудшения состояния мы не видим. Мы замеряем у них все показатели: активность, подвижность, мышечную силу — они практически не меняются. Мы не видим также снижения энергообмена, то есть слепушонки остаются молодыми во всех отношениях.
Тот активный темно-серый комочек, о котором я писал в начале статьи, — это почтенный отец семейства, которому пошел уже шестой год, что очень много для грызуна такого размера. Два соседа по кастрюле приходятся ему сыновьями. Внешней разницы никакой — папаша выглядит даже бодрее. Это противоречит всем наблюдениям за млекопитающими, у которых признаки старости проявляются довольно отчетливо.
К тому же мелкие звери после рождения детей, по идее, должны стареть быстрее. Они свое дело сделали — передали геном потомкам, и эволюции невыгодно терпеть их дальше на свете. Новиков в разговоре со мной даже употребил несколько раз обидное выражение «одноразовые самцы». А этому слепу-шонке-папе хоть бы хны. Грызет свою морковку и бодро копошится среди опилок. Получается, что ему каким-то образом удается побеждать возраст.
Здесь можно было бы написать: «Сенсация! В России обнаружен зверь, который не стареет!! Журналист “Русского репортера” был первым, кто наблюдал этот эксперимент!!!» Но ученые — люди более деликатные:
— Есть же научная этика. Данные о том, что слепушонка не стареет, носят неофициальный характер, — объясняет Евгений Новиков. — Пока они не прошли аккуратную статистическую обработку, пока они не отправлены в рецензируемый журнал, мы не имеем морального права делать такие утверждения.
Столь же осторожно настроен и Максим Скулачев, которому я позвонил, вернувшись в Москву:
— Это подтверждено с точностью до нескольких животных…
До конца не понятно, сколько может прожить слепушонка, выловленная в природе. Свой возраст она не называет, да и условия в Сибири очень суровые, что явно сказывается на продолжительности жизни.
Несколько десятков слепушонок, выращенных в Новосибирске, перевезли в лабораторию МГУ. Пока за ними наблюдают.
— Кормим морковкой с пивом, проверяем на наличие рака… — объясняет Скулачев-младший.
— Пиво-то слепушонкам зачем?
— Ну как, там же витамины, которые грызунам нужны.
— А как с раком?
— Вроде бы пока не обнаружен. Мы предполагаем, что у слепушонки есть собственное средство борьбы со злокачественными опухолями. И сейчас мы хотим это качество соединить с предотвращением окислительного стресса посредством нашего SkQ1.
Если эксперимент удастся, животное сможет жить очень долго. И когда-нибудь всю эту биохимическую конструкцию сумеют перенести на человека. Времени для этого нужно немало. Но даже чисто теоретическая возможность победы над старостью все равно греет душу.
