Симпатическая и парасимпатическая нервная система. Парасимпатическая нервная система: лечение и диагностика Как активизировать парасимпатическую нервную систему

Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород;
Университетская клиника, г.Эссен (Германия)

Антигипертензивные препараты и симпатическая нервная система

Симпатическая нервная система (СНС) является важным регулятором сердечно-сосудистой деятельности. Ее активность определяется психологическими‚ нервными и гуморальными факторами . Активация нейрогуморальных систем‚ также как и нарушение локальных механизмов регуляции‚ играет важную роль в развитии и прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний.

Активность СНС повышается с возрастом независимо от наличия патологических состояний 2 . При застойной сердечной недостаточности значительное увеличение симпатической активности коррелирует с показателями смертности 3 . Гиперсимпатикотония способствует развитию ишемии миокарда вследствие рефлекторной тахикардии и сужения коронарных сосудов‚ сочетается с наличием артериальной гипертонии (АГ)‚ инсулинорезистентности и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений 4, 5 . Хотя вклад СНС в развитие АГ противоречив‚ роль гиперсимпатикотонии на ранних стадиях заболевания не вызывает сомнений 6-8 . Полагают‚ что эссенциальная АГ ассоциируется с повышенной симпатической активностью на уровне центральной нервной системы 2‚ 7‚ 9 . Однако не исключено‚ что в результате взаимодействия нейрональных сплетений и проводящих путей‚ участвующих в регуляции симпатической активности на центральном уровне‚ артериальное давление (АД) и риск сосудистых осложнений могут снижаться. Фармакотерапия АГ и ее влияние на активность СНС послужили темой данной статьи.

Регуляция симпатической нервной системы

Эфферентные волокна продолговатого мозга соединяют его с сосудодвигательным центром. Иннервация внутренних органов осуществляется двумя нейронами‚ объединенными в ганглий. Миелинизированные аксоны преганглионарных нейронов грудного и поясничного отделов спинного мозга подходят к постганглионарным нейронам симпатического ствола и превертебральным ганглиям. Медиатором проведения нервного импульса от пресинаптического к постсинаптическому нейрону служит ацетилхолин‚ связывающийся с никотиночувствительными рецепторами. В передаче импульса к эффекторным органам участвует медиатор адренергических рецепторов норэпинефрин.

Катехоламины эпинефрин‚ норэпинефрин и допамин вырабатываются в надпочечниках‚ филогенетически являющихся ганглием. В периферических сосудах симпатическая активация вызывает вазоконстрикцию‚ опосредуемую действием b1-адренорецепторов на гладкомышечные клетки и b-адренорецепторов – на сердце. Экспериментальные и первые клинические данные показали, что a2-адренорецепторы имеют вторичное значение в симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы‚ но a2-адренорецепторы эндотелия непосредственно участвуют в адренергической вазоконстрикции 10‚ 11 .

СНС взаимодействует с ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и сосудистым эндотелием. Ангиотензин (АТ) II влияет на освобождение и обратный захват норэпинефрина пресинаптическими рецепторами 12 и активирует СНС через центральные механизмы 13‚ 14 . Более того‚ стимуляция b1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации РАС за счет увеличения концентрации ренина 15 ; этот механизм‚ также как и задержка натрия и воды‚ способствует повышению АД.

Выработку в пресинаптических рецепторах норэпинефрина кроме гистамина‚ допамина и простагландинов тормозит и сам норэпинефрин по механизму обратной регуляции‚ тогда как пресинаптическое освобождение норэпинефрина стимулируют эпинефрин и АТ II.

Методы изучения активности симпатической нервной системы

Существуют различные способы исследования активности СНС. К хорошо известным непрямым методам относятся измерения АД‚ скорости кровотока и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Однако интерпретация этих данных затруднена‚ так как реакция эффекторных органов на изменение симпатической активности замедлена и зависит также от локальных химических‚ механических и гормональных влияний. В клинической практике активность СНС определяется по концентрации норэпинефрина в плазме крови. Но уровень норэпинефрина как адренергического нейромедиатора‚ освобождающегося из синаптических окончаний‚ тоже является непрямым показателем. Кроме того‚ плазменная концентрация норэпинефрина отражает активность не только адренергических нейронов‚ но и надпочечников. Способы измерения катехоламинов плазмы обладают различной степенью точности 16 ‚ поэтому заслуживают внимания и другие методы‚ такие как исследование вариабельности сердечного ритма и АД 17, 18 .

Микронейрография позволяет непосредственно определять кожную или мышечную симпатическую активность периферического нерва 19, 20 . Нервные импульсы регистрируются в момент их возникновения‚ причем можно не только наблюдать за их изменениями в ответ на стимуляцию‚ но и проводить мониторирование 19-23 . Это прямой метод измерения активности СНС продолговатого мозга. Новые достижения микронейрографии дают возможность характеризовать изменения активности симпатических нервов в ответ на прием сердечно-сосудистых препаратов и анализировать фармакокинетические возможности последних 24 .

Помимо того‚ информацию о влиянии СНС на эффекторные органы дают измерение систолических интервалов‚ кардиоимпедансография‚ плетизмография и лазер-доплерография 16, 25-28 .

Влияние препаратовна симпатическую нервную систему

Бета-адреноблокаторы

Антагонисты b-адренорецепторов уменьшают положительное инотропное и хронотропное действие катехоламинов‚ опосредуемое через b1-адренорецепторы и b2-адренозависимую релаксацию гладкомышечных клеток сосудов 29-32 . Кроме того‚ блокада b-адренорецепторов тормозит такие метаболические эффекты катехоламинов‚ как липолиз или гликогенолиз 31 .

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний селективная блокада b1-рецепторов предохраняет сердце от избыточной симпатической стимуляции‚ уменьшая частоту и силу сердечных сокращений‚ а вследствие этого – и потребление миокардом кислорода 31 .

Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора в лечении АГ и ишемической болезни сердца (ИБС)‚ поскольку они уменьшают смертность‚ частоту ишемических эпизодов‚ риск первичных и повторных инфарктов миокарда‚ внезапной коронарной смерти 33-36 .

В последние годы антагонисты b-адренорецепторов стали применяться в терапии застойной сердечной недостаточности 37-39 . Положительное действие блокады b-адренорецепторов при сердечной недостаточности‚ ведущее‚ по-видимому‚ к лучшему функционированию СНС‚ наблюдается у бисопролола 40 ‚ метопролола 41 и карведилола 42 . Доказано‚ что эти препараты не только улучшают гемодинамику и клиническую симптоматику‚ но и снижают смертность 42, 43 ‚ хотя в начале лечения‚ в период подбора адекватной дозы в случаях тяжелой сердечной недостаточности, смертность может возрастать. Таким образом‚ антагонисты b-адренорецепторов улучшают чувствительность последних к их агонистам 44 . На центральное звено симпатической нервной системы b-блокада оказывает противоположный эффект‚ который изучен недостаточно 45, 46 . Хотя активность симпатических нервов увеличивалась при внутривенном введении b1-селективного b-адреноблокатора метопролола пациентам с нелеченной АГ 45 ‚ при длительном приеме этого препарата она снижалась 46 . Интересно‚ что действие селективных b1– и неселективных b-адреноблокаторов на активность СНС различается‚ по крайней мере‚ после первого приема здоровыми добровольцами. При этом уровень катехоламинов в плазме существенно повышается после назначения b1-селективного b-адреноблокатора бисопролола‚ тогда как прием неселективного b-адреноблокатора пропранолола не оказывает влияния на плазменную концентрацию норэпинефрина 29, 31 .

Диуретики

Диуретики тормозят реабсорбцию солей и воды в канальцах‚ что уменьшает пред– и постнагрузку. Усиленное выделение ионов солей и воды под действием диуретиков активирует не только вазопрессин‚ ренин-ангиотензин-альдостероновую систему‚ но и СНС‚ что компенсирует нарушения водно-солевого баланса 47 .

Нитраты

Нитраты как периферические вазодилататоры вызывают эндотелий-зависимое расслабление гладкомышечных клеток сосудов. К побочным действиям некоторых препаратов этой группы относится рефлекторная тахикардия. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изосорбид-динитрат заметно увеличивал как ЧСС‚ так и‚ по данным микронейрографии‚ активность СНС 24 . Это подтверждает результаты изучения действия других вазодилататоров при их внутривенном введении 48-50 . Подобный эффект можно объяснить тем‚ что вслед за возможным снижением центрального венозного давления уменьшается пульсовое давление и происходит активация барорецепторов 24 .

Прочие вазодилататоры‚ включая a1-адреноблокаторы

Вазодилататоры миноксидил и гидролазин эффективно снижают АД‚ уменьшая пред– и постнагрузку. Однако они стимулируют СНС‚ поэтому при длительном лечении преобладает компенсаторная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем 51 .

Селективные антагонисты a1-адренорецепторов‚ такие как празозин, также снижают пред– и постнагрузку за счет торможения периферической симпатической вазоконстрикции‚ но не влияют на симпатическую активность миокарда‚ поскольку в нем находятся в основном b-адренорецепторы 52 . Это объясняет‚ почему исследование VACS (Veterans Administration Cooperative Study)‚ в котором использовался празозин‚ не подтвердило улучшения прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью 53 . Следует отметить‚ что антагонист a1-адренорецепторов доксазозин по сравнению с плацебо значительно активирует СНС‚ как в покое‚ так и при физической нагрузке 29, 54 .

Антагонисты ионов кальция

Антагонисты кальция (АК) вызывают периферическую вазодилатацию и ингибирование влияния вазоконстрикторов на гладкомышечную мускулатуру вследствие блокады медленных кальциевых каналов L-типа и уменьшения транспорта ионов кальция. Снижение внутриклеточной концентрации последних тормозит электромеханические процессы‚ что ведет к вазодилатации и снижению АД. Представители трех групп антагонистов кальция – дигидропиридинового (нифедипин)‚ фенилалкиламинового (верапамил) и бензодиазипинового (дилтиазем) типов связывают различные участки a1-субъединицы кальциевого канала. Если препараты группы дигидропиридина являются преимущественно периферическими вазодилататорами‚ то вещества‚ подобные верапамилу‚ могут непосредственно воздействовать на синоатриальный узел и‚ вероятно‚ уменьшать активность СНС.

АК оказывают положительное антигипертензивное и антиишемическое действия 55 . Более того‚ они обладают сосудопротективными возможностями‚ улучшают функцию эндотелия при атеросклерозе и АГ‚ как в эксперименте‚ так и при лечении пациентов с АГ 56, 57 . АК тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека 58 и‚ в некоторой степени‚ прогрессирование атеросклероза 59-67 .

Несмотря на сосудопротективный эффект‚ клинические исследования АК у пациентов с ИБС‚ нарушением функции левого желудочка‚ диабетом не дали положительного результата 60-67 .

Активация СНС зависит не только от группы используемых АК‚ но и от их фармакокинетики. Например‚ АК группы дигидропиридина (т.е. нифедипин‚ фелодипин‚ амлодипин) повышают активность СНС и вызывают рефлекторную тахикардию 68, 69 . Напротив‚ верапамил уменьшает ЧСС и‚ как показывает исследование норэпинефрина плазмы‚ активность СНС 70 . Однократный прием здоровыми добровольцами нифедипина, по данным микронейрографии, увеличивал тонус СНС, что было характерно для препаратов и короткого, и длительного действий. Однако нифедипин по-разному влияет на симпатические нервы, подходящие к сердцу и сосудам. Так, ритм сердца не являлся точным показателем состояния СНС и незначительный прирост ЧСС не свидетельствовал о снижении симпатической активности 68 .

Амлодипин‚ новый АК пролонгированного действия‚ по-видимому‚ стимулирует СНС в меньшей степени‚ чем другие препараты дигидропиридинового ряда. Хотя во время острого медикаментозного теста с амлодипином ЧСС и уровни норэпинефрина в плазме у больных АГ значительно повышались‚ но при длительном приеме влияния на сердечный ритм не наблюдалось 69 .

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Блокируя энзим‚ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) нарушают синтез АТ II‚ мощного вазоконстриктора‚ увеличивающего освобождение норэпинефрина за счет стимуляции периферических пресинаптических рецепторов 71 . Более того‚ АТ II стимулирует активность центрального отдела СНС 72 . Полагают‚ что ингибиторы АПФ также предотвращают угнетение синтеза брадикинина и тем самым способствуют вазодилатации. Брадикинин способствует освобождению оксида азота и простациклина из эндотелия‚ что усиливает гемодинамическую реакцию на блокаду АПФ. Однако брадикинин может оказывать и побочные действия – в частности‚ кашель и сосудистый отек 73-77 .

В отличие от вазодилататоров (нитратов или антагонистов кальция)‚ активирующих СНС‚ ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной тахикардии и повышения уровня норэпинефрина плазмы 78 . В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ингибитор АПФ каптоприл после внутривенного введения здоровым добровольцам уменьшал активность симпатических нервов‚ несмотря на снижение АД‚ не изменял реакции на психический или физический стресс‚ тогда как нитраты вызывали выраженную активацию СНС 3, 24 . Таким образом‚ снижение в плазме концентрации АТ II‚ стимулирующего активность СНС‚ понижает тонус СНС 72 . Это – единственное возможное объяснение благоприятного влияния ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов с дисфункцией левого желудочка‚ у которых повышенный тонус СНС ассоциировался с высокой летальностью 79 . Положительное действие ингибиторов АПФ на заболеваемость и смертность пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции левого желудочка‚ а также пациентов‚ перенесших инфаркт миокарда‚ зарегистрирован во многих клинических исследованиях 79-83 .

Однако существует ряд механизмов‚ которые частично нивелируют благоприятные эффекты ингибиторов АПФ‚ отмеченные при остром внутривенном введении. Прежде всего АТ II может синтезироваться альтернативным путем‚ не зависящим от АПФ, – с помощью химаз; при этом в меньшей степени угнетается СНС 84-86 . С другой стороны‚ установлено‚ что постоянное ингибирование АПФ не изменяет биосинтез‚ накопление и освобождение катехоламинов 87 . Поскольку брадикинин дозозависимо стимулирует освобождение норэпинефрина‚ даже во время блокады конвертирующего фермент‚ можно считать‚ что он компенсирует отсутствие эффекта от ингибиторов АПФ‚ способствуя выделению катехоламинов 87 . При сердечной недостаточности постоянное лечение ингибиторами АПФ сопровождается заметным снижением центральной симпатической активности‚ возможно‚ вследствие воздействия на СНС постоянно напряженных барорефлекторных механизмов 88 . Активность парасимпатической нервной системы при остром и постоянном назначении ингибиторов АПФ‚ по-видимому‚ не меняется‚ так как эти препараты не влияют на основные сердечно-сосудистые рефлексы 89 .

Антагонисты рецепторов ангиотензинаI типа

Блокада рецепторов АТ II – самый прямой путь ингибирования РАС. В отличие от ингибиторов АПФ‚ которые не влияют на освобождение норэпинефрина из-за торможения его обратного захвата и метаболизма‚ активации компенсаторных механизмов‚ антагонисты рецепторов ангиотензина I типа (АТ I) in vitro подавляют ангиотензин-индуцированный захват норэпинефрина и‚ следовательно‚ его пролиферативный эффект 90, 91 .

Действие антагонистов АТ I-рецепторов в организме человека in vivo пока изучено недостаточно. Исследование эффективности лозартана у пожилых показало‚ что антагонист АТ I-рецепторов лозартан в большей степени‚ чем ингибитор АПФ каптоприл, влиял на заболеваемость и смертность пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью 92 . Между группами больных‚ получавших лозартан и каптоприл‚ различий в плазменной концентрации норэпинефрина не отмечено.

Экспериментальные данные показали‚ что антагонисты АТ I-рецепторов в большей степени‚ чем ингибиторы АПФ‚ подавляют синтез катехоламинов 93 . Установлено‚ что новый непептидный антагонист АТ I-рецепторов эпрозартан тормозит прессорную реакцию на раздражение спинного мозга у крыс‚ тогда как лозартан‚ вальзартан и ирбезартан не влияют на СНС. Данный факт можно расценить как более выраженное ингибирование рецепторов АТ II 94 .

Неизвестно‚ будут ли эти эффекты на СНС иметь значение in vivo. Однако первые клинические результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали‚ что‚ по меньшей мере‚ лозартан не снижает активности СНС ни в покое‚ ни после физической нагрузки по сравнению с плацебо или эналаприлом 54 .

Центральные симпатолитики

Клонидин‚ гуафацин‚ гуанабенц и a-метил-ДОПА – широко известные антигипертензивные препараты‚ действующие на центральные a2-адренорецепторы 95 и приводящие к угнетению СНС и снижению АД‚ преимущественно в результате вазодилатации и последующего снижения периферического сосудистого сопротивления. Несмотря на хороший гипотензивный эффект‚ эти вещества больше не используются как средства первой линии в лечении АГ из-за их нежелательных побочных действий‚ таких как тошнота‚ сухость во рту и сонливость. При применении клонидина возможен также синдром отмены 96 . Эти побочные эффекты связаны в основном с действием на a2-адренорецепторы 97 .

Сейчас начато клиническое применение нового поколения антигипертензивных средств центрального действия (например‚ моксонидин и рилменидин) с меньшим количеством побочных эффектов. Установлено‚ что они в большей степени влияют на центральные имидазолин1-рецепторы‚ чем на a2-адренорецепторы 97-99 . В отличие от них другие центрально действующие гипотензивные препараты (a-метил-ДОПА‚ гуанфацин‚ гуанабенц) взаимодействуют преимущественно с центральными a2-рецепторами 95 . У лабораторных животных моксонидин угнетал симпатическую иннервацию резистивных сосудов‚ сердца и почек 97, 100 . Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование in vivo с прямым измерением активности СНС методом микронейрографии впервые показало‚ что агонист имидазолин1-рецепторов моксонидин снижает систолическое и диастолическое АД вследствие уменьшения центрального тонуса СНС как у здоровых добровольцев‚ так и у нелеченных больных АГ 68 . Моксонидин уменьшает симпатическую активность и уровень норэпинефрина плазмы у обследованных обеих групп‚ тогда как концентрации эпинефрина и ренина не изменялись 68 . ЧСС после приема моксонидина уменьшалась у здоровых лиц; у пациентов с АГ склонность к брадикардии наблюдалась лишь в ночные часы 68 .

По способности контролировать АД моксонидин сравним с другими антигипертензивными средствами‚ такими как a– и b-адреноблокаторы‚ антагонисты кальция или ингибиторы АПФ; побочные действия (тошнота‚ сухость во рту) бывают менее выражены‚ чем у клонидина и других препаратов центрального действия предшествующего поколения 30, 101 .

Рилменидин – другой агонист имидазолин1-рецепторов с еще большим сродством к последним 102 . Его применение у пациентов показало эффективное снижение АД с меньшим числом побочных действий‚ чем у клонидина 103-105 . Рилменидин вызывал такое же‚ как антагонист b-адренорецепторов атенолол‚ снижение АД‚ но по сравнению с ним переносился больными лучше. Однако в отличие от атенолола он не влиял на показатели функции вегетативной нервной системы‚ такие как частота сердечного ритма во время физической нагрузки и проба Вальсальвы 106 . Действие рилменидина на центральную СНС пока не изучено.

Взаимодействие симпатической нервной системы и эндотелия сосудов

Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции их тонуса. Нарушение секреции эндотелием медиаторов может быть одним из звеньев патогенеза и прогрессирования АГ и атеросклероза. Экспериментальные данные показали наличие разнообразных взаимодействий между СНС и сосудистым эндотелием. Эндотелин-1‚ вырабатываемый клетками эндотелия‚ является сильнейшим вазоконстриктором; его концентрация в плазме коррелирует с уровнем смертности от тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний 107, 108 . Эндотелин вызывает периферическую вазоконстрикцию и повышение АД; у крыс введение эндотелина стимулирует симпатическую активность 109 . Кроме того‚ это вещество считают комитогеном пролиферации гладкомышечных клеток сосудов 108 .

Рецепторы эндотелина связаны с кальциевыми каналами посредством G-протеинов 110 . Этот факт может объяснить, каким образом антагонисты ионов кальция уменьшают эндотелий-зависимую вазоконстикцию. Исследование кровотока в предплечье показало, что верапамил или нифедипин, введенные внутриартериально, предотвращали констрикторную реакцию на внутривенную инфузию эндотелина 28 . С другой стороны‚ препараты‚ активирующие СНС (например‚ нитраты и нифедипин)‚ повышают концентрацию эндотелина в плазме у человека‚ тогда как ингибиторы АПФ и моксонидин угнетают активность СНС и не влияют на уровень эндотелина 24, 111 .

Длительная терапия антагонистами кальция в эксперименте и у пациентов с АГ улучшает эндотелий-зависимую релаксацию в ответ на ацетилхолин 112 . Ингибиторы АПФ также стимулируют эндотелий-зависимую релаксацию‚ тормозя инактивацию брадикинина‚ что ведет к образованию оксида азота и простациклина. При изучении кровотока в резистивных сосудах у крыс со спонтанной АГ установлено, что длительная блокада РАС непептидным антагонистом рецепторов АТ II CGP 48369‚ ингибитором АПФ беназеприлом или антагонистом кальция нифедипином снижает АД и улучшает функцию эндотелия 56 . Клинические исследования показали‚ что ингибитор АПФ квинаприл способен вызывать обратное развитие диастолической дисфункции и уменьшать частоту коронарной ишемии 113-115 . Назначение ингибитора АПФ лизиноприла пациентам с эссенциальной АГ избирательно усиливает вазодилатацию в ответ на введение брадикинина 116 .

Различные ингибиторы АПФ‚ например квинаприл и эналаприл‚ в разной степени улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладая, по-видимому, разным сродством к АПФ. Об этом говорит тот факт, что квинаприл, в отличие от эналаприла, вследствие увеличения количества оксида азота способствует дилатации сосудов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью 117 .

Экспериментальные и первые клинические исследования кожной микроциркуляции у человека дают основание предположить‚ что агонисты адренорецепторов стимулируют a-рецепторы эндотелия‚ и это ведет к освобождению оксида азота 10, 118 . Действительно‚ констрикция гладкомышечных клеток сосудов‚ опосредованная a1-рецепторами‚ усиливается при ингибировании оксида азота‚ как in vitro, так и in vivo 10, 118 . Этот механизм может иметь патофизиологическое значение в развитии атеросклероза и АГ‚ когда нарушена функция эндотелия. Влияние других препаратов на эндотелий до сих пор не выяснено.

Заключение

Действие сердечно-сосудистых препаратов на СНС имеет важное значение. Однако в большинстве случаев активность СНС изучалась непрямыми методами‚ такими как анализ вариабельности сердечного ритма или катехоламинов плазмы. В противоположность им микронейрография позволяет непосредственно оценить проведение нервного импульса по центральным симпатическим волокнам.

Комплексное действие антигипертензивных средств на прессорные системы (СНС‚ РАС и эндотелин) важно клинически‚ особенно при лечении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Активация СНС является возможной причиной побочных действий многих препаратов. Тот факт‚ что уровень норэпинефрина плазмы служит предиктором смерти больных с сердечной недостаточностью 3, 119, 120 ‚ позволяет полагать‚ что у них повышена активность СНС‚ это также возможно и у других пациентов‚ особенно с АГ 121 . Кроме того‚ гиперактивность СНС может выявляться у больных сахарным диабетом и ИБС‚ включая острый коронарный синдром 122 .

Ответ на вопрос‚ способствует ли положительное действие антигипертензивных препаратов на симпатическую нервную систему снижению сердечно-сосудистой и общей смертности‚ может быть получен с помощью инвазивных исследований.

Литература

Converse R.J., Jacobsen T.N., Toto R.D. et al. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1992; 327: 1908-1912.

Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O., Matsukawa T. et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. Hypertens 1989; 13: 870-877.

Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

Neri Serneri G.G., Boddi M., Arata L. et al. Silent ischemia in unstable angina is related to an altered cardiac norepinephrine handling. Circulation 1993; 87: 1928-1937.

Julius S., Gudbrandsson T. Early assotiation of sympathetic overactivity, hypertension, insulin resistence, and coronary risk. J Cardiovask Pharmacol 1992; 20 (Suppl 8): 40-48.

Noll G., Wenzel R.R., Schneider M. et al. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation 1996; 93: 866-869.

Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Elevated sympathetic nerve activity in bordeline hypertensive humans. Evidence from direct intraneural recordings. Hypertens 1989; 14: 177-183.

Philipp T., Distler A., Cordes U. Sympathetic nervous system and blood pressure control in essential hypertension. Lancet 1978; 11: 959-963.

Wallin B.G., Morlin C., Hjemdahl P. Muscle sympathetic activity and venous plasma noradrenaline concentration during static exercise in normotensive and hypertensive subjects. Acta Physiol Scand 1987; 129: 489-497.

Wenzel R.R., Bruck H., Schaefers R.F., Michel M.C. The nitric-oxide inhibitor L-NMMA potenciates norepinephrine-induced vasoconstriction: effects of the alfa2-blocker yohimbine. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Chen H.I., Li H.A.T., Chen C.C. Physical conditioning decreases norepinephrine-induced vasoconstriction in rabbits. Possible roles of norepinephrine-evoked endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1994; 90: 970-975.

Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G., Reeh P.W. et al. Angiotensin II facilitates sympathetic transmission in rat hind limb circulation. Hypertens 1993; 21: 322-328.

Kannan H., Nakamura T., Jin X.J., Hayashida Y. et al. Effects of centrally administered angiotensin on sympathetic nerve activity and blood flow to the kidney in conscious rats. J Auton Nerv Syst 1991; 34: 201-210.

Davis J.O., Freeman R.H. Mechanisms regulating renin release. Physiol Rev 1976; 56: 1-56.

Weber F., Brodde O.E., Anlauf M., Bock K.D. Subclassification of human beta-adrenergic receptors mediating renin-release. Clin Exp Hypertens 1983; 5: 225-238.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Wenzel R.R., Philipp T. Characterization of adrenoreceptors mediating cardiovascular and in vivo effects of a-methylnoradrenaline (AMN) in humans. Naunun-Schmiedelberg’s Arch Pharmacol 1997; 356: 52.

Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interaction in man and conscious dogs. Circ Res 1986; 59: 178-193.

Esler M., Jennings G., Korner P., Blombery P. et al. Measurement of total and organ-specific norepinephrine kinetics in humans. Am J Physiol 1984; 247: 21-28.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Manoeuvres affecting sympathetic outflow in human skin nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 177-186.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. General characteristics of sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 65-81.

Wallin B.G. Intraneural recordings of normal and abnormal sympathetic activity in man. In: S.R. Bannister, ed it. Autonimic failure. Oxford University Press; 1988; 177-195.

Victor R.G., Leimbach W.J., Seals D.R., Wallin B.G. et al. Effects of the cold pressor test on muscle sympathetic nerve activity in humans. Hypertens 1987; 9: 429-436.

Mark A.L., Victor R.G., Nerhed C., Wallin B.G. Microneurographic studies of the mechanisms of sympathetic nerve responses to static exercise in humans. Circ Res 1985; 57: 461-469.

Noll G., Wenzel R.R., de Marchi S., Shaw S. et al. Differential effects of captopril and nitrates on muscle sympathetic nerve activity in healthy volonteers. Circulation 1997; 95: 2286-2292.

Li Q., Belz G.G. Systolic time intervals in clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 415-421.

Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., Bucher J. et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation 1996; 94: 316-322.

Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

Kiowski W., Luescher T.F., Linder L., Buehler F.R. Endothelin-1-induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blocade but not by nitrovasodilatators or endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1991; 83: 469-475.

Schaefers R.F., Poller U., Ponicke K. et al. Influence of adrenoceptor and muscarinic receptor blocade on the cardiovascular effects of exogenous noradrenaline and of endogenous noradrenaline released by infused tyramine. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1997; 355: 239-249.

Schaefers R.F., Loew-Kroeger A., Philipp T. Wirksamkeit und vertraeglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril. Nieren Hochdruck 1994; 23: 221-224.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Herrmann B., Wenzel R.R. et al. Adrenoceptors mediating the cardiovascular and metabolic effects of alpha-methylnoradrenaline in man. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 918-925.

Schaefers R.F., Adler S., Dail A. et al. Positive inotropic effects of the beta-2-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1224-1233.

ISIS-1. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986; 17: 57-66.

Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study; JAMA 1988; 259: 1976-1982.

The IPPSH Collaborative Group I. Cardiovascular risk and risk factors in a randomised trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPSH). The IPPSH Collaborative Group. J Hypertens 1985; 3: 379-392.

Erne P., Zuber M., Schuepfer G. Betablocker und koronare Herzkrankheit. In: T.F.Luescher, ed. It. Praeventive Kardiologie in Klinik und Praxis. Bern: Verlag Hans Huber; 1993: 231-234.

Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blocade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

Engelmeier R.S., O,Connel J.B., Wals R., Rad N. et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72: 536-546.

Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D. et al. Long-term beta-blocker vasodilatator therapy improves cardial function in idiopathic dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990; 88: 223-229.

CIBIS Investigaters and Committees. A randomised trial of beta-blocade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 2153-2156.

Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al. for the metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) trial study group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-1446.

Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1993; 334: 1349-1355.

Lechat P., Escolano S., Goldmard J.L. et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency-Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation1997; 96: 2197-2205.

Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A. et al. Increased beta-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation 1989; 79: 483-490.

Sundlof G., Wallin B.G., Stromgren E., Nerhed C. Acute effects of metoprolol on muscle sympathetic activity in hypertensive humans. Hypertens 1983; 5: 749-756.

Wallin B.G., Sundlof G., Stromgren E., Aberg H. Sympathetic outflow to muscles during treatment of hypertension with metoprolol. Hypertens 1984; 6: 557-562.

Burnier M., Brunner H.R. Neurohormonal consequences of diuretics in different cardiovascular syndroms. Eur Heart J 1992; 13(Suppl G): 28-33.

Sanders J.S., Ferguson D.W. Diastolic pressure determines autonomic response to pressure perturbation in humans. J Appl Physiol 1989; 66: 800-807.

Ferguson D.W., Hayes D.W. Nifedipine potentiates cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in healthy humans. Circulation 1989; 80; 285-298.

Hoffman R.P., Sinkey C.A., Kienzle M.G., Anderson E.A. Muscle sympathetic nerve activity is reduced in IDDM before overt autonomic neuropathy. Diabetes 1993; 42; 375-380.

Packer M. Vasodilatator and inotropic drugs for treatment of chronic congestive heart failure – distinguishing hype from hope. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 1299-1317.

Mettauer B., Rouleau J.L., Bichet D. et al. Differential long-term intrarenal and neurohumoral effects of captopril and prazozin in patients with chronic congestive heart failure – importance of initial plasma renin activity. Circulation 1986; 73: 492-502.

Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-1552.

Wenzel R.R., Wambach C., Schaefers R.F. et al. Doxasosin, but not losartan or enalapril, increases exercise-induced sympathetic activation. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Nayler W.G., Szeto J. Effect of verapamil on contractility, oxygen utilisation and calcium exchangeability in mammalian heart muscle. Cardiovasc Res 1972; 6: 120-128.

Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luescher T.F. Angiotensin blocade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-379.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy?

J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (suppl 3): 41-47.

Yang Z., Noll G., Luescher T.F. Calcium antagonists inhibit proliferation of human coronary smooth muscle cells in responce to pulsatile stretch and platelet-derived growth factor. Circulation 1993; 88: 832-836.

Lichten P.R., Hugenholtz P.C., Rafflenbeul W., Hecker H. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990; 335: 1109-1113.

HINT. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Report of The Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research group. Br Heart J 1986; 56: 400-413.

Behar S., Rabinowitz B., Zion M. et al. Immediate and long-term prognostic significance of a first anterior versus first inferior wall Q-wave acute myocardial infarction. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT) Study Group. Am J Cardiol 1993; 72; 1366-1370.

Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998; 82: 9-14.

SPRINT. Secondaryprevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT). A randomised interventional trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. The Israeli Sprint Study Group. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.

Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction assotiated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

Borhani N.O., Mercuri M., Birhani P.A. et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomised controlled trial. JAMA 1996; 276: 785-791.

The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.

Wenzel R.R., Allegranza G., Binggeli C. et al. Differential activation of cardiac and peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of pharmacokinetics. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1607-1614.

Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Effects of amlodipine on blood pressure, heart rate, catecholamines, lipids and response to adrenergic stimulus. Am J Cardiol 1990; 66: 1269-1271.

Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. et al. Divergent effects of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium channel antagonists classes on autonomic function in human hypertension. Hypertens 1995; 26: 143-150.

Saxena P.R. Interaction between the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervous system. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 580-588.

Matsukawa T., Goteh E., Minamisawa K. et al. Effects of intravenous infusions of angiotensin II on muscle sympathetic nerve activity in humans. Am J Physiol 1991; 261: 690-696.

Pitt B., Chang P., Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Studie. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 693-700.

Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992; 42: 1020-1029.

Israeli Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema assotiated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a rewiew of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

Chalmers D., Dombey S.L., Lawson I.H. Post-marketing surveilance of captopril (for hypertension): a preliminary report. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 343-349.

Lacourciere Y., Brunne H., Irwin R. et al. Group at LcS. Effects of modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the Consensus trial). Consensus Trial Study Group. Am J Cardiol 1990; 66: 40-44.

Kober L., Torp-Pederson C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocyrdial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325; 303-310.

Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.

The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

AIRE TAIREASI. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 812-818.

Urata H., Kinoshita A., Misono K.S., Bumpus F.M. et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990; 265: 2348-2357.

Miura S., Ideishi M., Sakai T. et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertens 1994; 12: 1177-1181.

Urata H., Strobel F., Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertens 1994; 12 (suppl 1): 17-22.

Dominiak P. Modulation of sympathetic control by ACE inhibitors. Eur Heart J 1994; 14 (suppl 1): 169-172.

Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G. et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96: 1173-1179.

Veerman D.P., Douma C.E., Jacobs M.C., Thien T. et al. Effects of acute and chronic angiotensin converting enzyme inhibition by spirapril on cardiovascular regulation in essential hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 49-56.

Timmermans P., Wong P.C., Chin A.T. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-251.

Brasch H., Sieroslawski L., Dominiak P. Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype I receptors. Hypertens 1993; 22: 699-704.

Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study). Lancet 1997; 349: 747-752.

Rump L.C., Oberhauser V., Schwertfeger E., Schollmeyer P. Experimental evidence to support ELITE. Lancet 1998; 351: 644-645.

Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptors antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blocade. Pharmacol 1997; 55: 244-251.

Van Zwieten P.A. Central imidazoline (I1) receptors as targets of centrally actingantihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997; 15: 117-125.

Rupp H., Maisch B., Brill C.G. Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of the central antihypertensive drugs moxonidine and clonidine. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (Suppl 1): 251-262.

Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M., Schaefer S.G. et al. Moxonidine, a centrally acting antihyper-tensive agent, is a selective ligand for I1-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172-182.

Bohmann C., Schollmeyer P., Rump L.C. Effects of imidazolines on noradrenaline release in rat isolated kidney. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1994; 349: 118-124.

Michel M.C., Brodde O.E., Schnepel B. et al. Hidazoxan and some other alpha 2-adrenergic drugs also bind with high affinity to non-adrenergic site. Mol Pharmacol 1989; 35: 324-330.

Ernsberger P., Haxhiu M.A., Graff L.M. et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine as a selective I1-imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl 1): 27-41.

Kuppers H.E., Jaeger B.A., Luszick J.H., Grave M.A. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension. J Hypertens 1997; 15: 93-97.

Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J. et al. The imidazoline preferring receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur J Pharmacol 1989; 162: 1-9.

McKaigue J.P., Harron D.W. The effects of rilmenidine on tests of autonomic function in humans. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 511-517.

Dollery C.T., Davies D.S., Duchier J., Pannier B. et al. Dose and concentration-effect relations for rilmenidine. Am J Cardiol 1988; 61: 60-66.

Weerssuriya K., Shaw E., Turner P. Preliminary clinical pharmacological studies of S3341, a new hypotensive agent, and comparison with clonidine in normal males. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 281-286.

Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliot H.L. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann NY Acad Sci 1995; 763: 673-678.

Omland T., Terje Lie R., Aakvaag A., Aarsland T. et al. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1573-1579.

Wenzel R.R., Czyborra P., Luescher T.F., Philipp T. Endothelin in cardiovascular control: role of endothelin antagonists. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 79-87.

Mosqueda-Garcia R., Inagami T., Appalsamy M., Sugiura M. et al. Endothelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects in the brainstem of normotensive rats. Circ Res 1993; 72: 20-35.

Goto K., Kasuya Y., Matsuki N. et al. Endothelin activates the dihydropyridine-sensitive, voltage-dependent Ca (2+) channel in vascular smooth muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 3915-3918.

Wenzel R.R., Spieker L., Qui S., Shaw S. et al.

I1-imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. Hypertens 1998; 32: 1022-1027.

Tschudi M.R., Criscione L., Novosel D., Pfeiffer K. et al. Antihypertensive therapy augments endothelium-dependent relaxations in coronary arteries of spontaneously hypertensive rats. Circulation 1994; 89: 2212-2218.

Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258-265.

Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O,Neill B.J. et al. Effects of quinapril on coronary blood flow in coronary artery disease patients with endothelial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction. Am J Cardiol 1997; 80: 1594-1597.

Drexler H., Kurz S., Jeserich M., Munzel T. et al. Effect of chronic angiotensin-converting enzyme on endothelial function in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 13-18.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16: 447-456.

Hornig B., Arakawa N., Haussmann D., Drexler H. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelium function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842-2848.

Cocks T.M., Angus J.A. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 627-630.

Leimbach W.N. Jr, Wallin B.G., Victor R.G., Ayward P.E. et al. Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73: 913-919.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-1736.

Held P.H., Yusuf S., Furberg C.D. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989; 299: 1187-1192.

McCance A.J., Forfar J.C. Cardiac and whole body noradrenaline kinetics in ischaemic heart disease: contrast between unstable anginal syndromes and pacing induced ischaemia. Br Heart J 1989; 61: 238-247.

rostral ventrolateral medulla: relationship to sympathetic nerve activity and the Cl adrenergic cell group J Neurosci 1988; 8 (4): 1286-301. 34■ Reis DJ, Golanov EV, Ruggiero DA, Sun MK. Sympatho-excitatory neurons of the rostral ventrolateral medulla are oxygen sensors and essential elements in the tonic and reflex control of the systemic ami cerebral circulations.] Hypertens Suppl 1994; 12 (10): Si59-80.

35■ Spyer KM. The central nervous organization of reflex circulatory controlJn: Central Regulation of Autonomic Function, ed. Loewy AD, Spyer KM. Oxford University Press, NY. 1990; 126-44.

36. Spyer KM. Central nervous mechanisms contributing to cardiovascular control.) Physiol 1994;474 (1): 1-19.

37 Jones BE, Friedman L. Atlas of catecholamine perikaria, varicosities ana pathways in the brainstem of the cat. J Comp Neurol 1983; 215:382-96. 38. Loewy AD, Wallach JH, McKellar S. Efferent connections of the ventral medulla oblongata in the rat. Brain Res Rev 1981; 3: 63-80. 39■ King GW. Topology of ascending brainstem projections to nucleus parabrachialis in the cat.J Comp Neurol 1980; 191:615-38. 40.SakaiK, TouretM, SalvertD, LegerLJouvetM. Afferentprojections to the cat locus coeruleus as visualized by the horseradish peroxidase technique. Brain Res 1977;119:21-41.

41 ■ Saper CB, Loewy AD, Swanson LW, Cowan WH. Direct hypothalamo-auto-nomic connections. Brain Res 1976; 117:305-12.

42. Ruggiero DA, Ross CA, Anwar M etal. The rostral ventrolateral medulla: immunocytochemistry ofintrinsicneurons and afferent connections. Soc Neurosci Abstr 1984; 10:299."

43. Schlaefke ME. Central chemosensitivity a respiratory drive. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1981; 90:171 -244.

44■ Feldberg W, Guertzenstein PG.A vasodepressor effect of pentobarbitone sodium.] Physiol 1972; 224: 83-103.

45. Guertzenstein PG, Silver A Fall in blood pressure producedfrom discrete regions of the ventral surface of the medulla by glycine and lesions.J Physiol 1974; 242:489-503.

46. WUlette RN, Barcas PP, KriegerAJ, Sapni NH. Endogenous GABAergic mechanisms in the VIM and the regulation of bloodpressure. Soc Neurosci Abstr 1983; 9:550.

47. Edery H. Target sitesfor anticholinesterase, cbolinolytics and oximes on ventral medulla oblongata. In: Central Neurone Environment, edSehlaefME, Koepchen YP: Berlin: Springer, 1983; 238-50.

48. Punnen S, Willette RN, KriegerAJ, Sapru HN. Cardiovascular response to injections of enkephalin in the pressor area of the ventrolateral medulla. Brain Res 1984; 23:939-46.

49. Красюков AB, Лебедев ВЛ^ Никитин CA Ответы в белых соедини-тельных веточках разных сегментов спинного мозга при стимуляции вентральной поверхности продолговатого мозга. Физиолжурн. СССР. 1982; 68 (8): 1057-65.

50. Barman SM, Geber GLAxonal projection patterns of ventrolateral medul-

lospinal sympathoexcitatory neurons.] Neurophysiol 1985; 53 (6): 1551-66.

51. Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Noradrenaline modifies sympathetic preganglionic neuron spike and afierpotential. Brain Res 1986:362 (2): 3~0-4-

52. Inokuchi H, Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Adrenergic receptors (alpha 1 and alpha 2) modulate differ potassium conductances in sympathetic preganglionic neurons. Can J Physiol Pharmacol 1992; 70 (suppL): S92-".

53- Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Electrophysiological properties of sympathetic preganglionic neurons in the cat spinal cord in vitro. PflugersArcb 1986c 406 (2): 91-8.

54- Inokuchi H, Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Heterogeneity of the afleibyperpo-larization of sympathetic preganglionic neurons. Kurume MedJ1995: 40 (4X~ 177-81.

55. Inokuchi H, Yoshimura M, Yamada S, Polosa C, Sisbi S. Membranepropertäs and dendritic arborization of the intermediolateral nucleus neurons in ¿ye guinea-pigyhoraci spinal cord in vitro.] Auton Nerv Syst 1993:43 (2): 9"-106.

56. Deuchars ¿И, Morrison SF, Gilbey MP. Medullary - etvkedEPSPs in neonatal rat sumpatheticpreganglionic neurons in vitro.J Physiol 1995:487 (pt 2): 453-63.

57. Aicher SA, Reis DJ, Nicolae R, Milner TA Monosynaptic projections from the medullary gigantocellular reticular formation to sympathetic preganglionic neurons in thoracic spinal cordJ Comp Neurol 1995; 363 (4): 563-80.

58. McAllen RM, HablerHJ, Michaelis M, Peters OJanig W. Monosynaptic excitation of preganglionic vasomotor neurons by subretrofacial neurons of the rostral ventrolateral medulla. Brain Res 1994; 634:227-34-

59- ZagonA, Smith AD. Monosynaptic projectionsfrom the rostral ventrolateral medulla oblongata to identified sympathetic preganglionic neurons. Neuro-science 1993; 54 (3): 729-43■

60. Seller H, lUertM. The localization of the first synapse in the carotid sinus baroreceptor reflex pathways and its alteration of the afferent input. Pflugers Arch 1969:306:1-19.

61. Brooks PA Izzo PN, Spyer KM. Brain stem GABA pathways and the regula-tion ofbaroreflex activity. In: Central Neural Mechanisms in Cardiovascular Regulation, ed. Kunos G, CirieUo J. 1993; 2:321 -37.

62. Bousquet P, FeldmanJ, Bloch R, SchwartzJ. Evidence for a neuromodulatorу role of GABA at the first synapse of the baroreceptor reflex pathway. Effects of GABA derivattvies injected into the NTS. N-S. Arch Pharmacol 1982; 319: 168-71.

63- Lewis DI, CooteJH. Baroreceptor induced inhibition of sympathetic neurons by gaba acting at a spinal site. APStracts 1995; 2:0515H. 64. Лебедев ВП^Бакпаваджан ОГ^ХимонидиРК. Уровень реализации ба-рорефлекторного симпато-ингибиторного эффекта. Физиал. ж^"рн-СССР. 1980; 66 С): 1015-23-

65Jeske I, Morrison SF, Cravo SL, Reis DJ. Identification of baroreceptor reflex interneurones in the cat ventrolateral medulla.Am J Physiol 1993; 264:169-78. 66. Willette RN, Barcas PP, KriegerAJ, Sapru HN. Neutx>pharmacoiogy. 1983; 22:

[Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии]

Е.В.Шляхто, А.О.^онради

НИИ кардиологии Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Резюме. Обзор посвящен методам оценки симпатической активности у человека и роли симпатической нервной системы в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии. Рассматриваются вопросы причин повышения актив- I ности симпатической нервной системы при гипертонической болезни и последствия этой активации в отношении пора- " жения органов-мишеней, метаболических нарушений и отдаленного прогноза.

Causes and consequences of sympathetic overactivity in hypertension E.V. Shlyakhto, Л.О. Conrady

Summary. The paper is dedicated to methods to assess sympathetic activity in humans and role of simpathetic nervous system in development and progression of arterial hypertension. The impact of simpathetic overactivity into blood pressure elevation is discussed as consequences of sympathetic overactivity from target organ damage, metabolic disorders and long-term prognosis.

Введение

Симпатическая нервная система (СНС) в течение длительного периода времени рассматривается как важнейшее патогенетическое звено в развитии артериальной гипертензии (АГ). Известно, что увеличение тонуса СНС может являться пусковым моментом повышения артериального давления (АД) как у людей, так и у экспериментальных животных . Кроме того, сегодня показано, что гиперактивность данной системы вносит свой вклад в формирование целого ряда осложнений АГ, включая структурное ремоделирование сердечно-сосу-дисгой системы, и имеет решающее значение в развитии сопутствующих метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность и гиперлипидемия. В связи с этим в последние годы отмечается возрастающий интерес к фармакологическим препаратам, уменьшающим активацию СНС в лечении АГ, в частности к агонистам имидазолиновых рецепторов.

Методы оценки активности СНС у человека

Прежде чем говорить о связи повышенной активности СНС и АГ, следует охарактеризовать имеющиеся на настоящий момент методы, позволяющие изучать активность СНС у человека. К сожалению, большинство применяемых методик позволяют лишь косвенно оценивать данную систему и не учитывают различия ее активности в органах и тканях, что существенно затрудняет возможности интерпретации полученных данных.

Все методы оценки активности СНС у человека можно разделить на несколько групп в зависимости от принципа методического подхода к анализу, степени инвазив-ности методики, а также ее специфичности.

1. Методы оценки суммарной активности СНС.

Определение экскреции катехстаминов с мочой или концентрации катехоламинов в плазме крови. Поскольку концентрация нораденалина в плазме крови зависит скорее от скорости его выведения из плазмы, чем

от высвобождения, то данные методы сегодня считаются малоинформативными и применяются в основном в исследованиях с большим числом испытуемых, так как технически легко выполнимы и относительно широко доступны .

2. Методы оценки регионарного тонуса СНС.

Микронейрография симпатических нервов дает возможность оценить симпатическую импульсацию к коже и скелетной мускулатуре, но не к внутренним органам.

Регионарный ститовер норадреналина обеспечивает возможность оценки скорости высвобождения медиатора в различных органах (сердце, почки).

Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма дает возможность хотя и косвенно, но по количественным критериям оценивать селективную импульсацию к сердцу.

Сцинтиграфия миокарда сметайодбензилгуаниди-ном - аналогом норадреналина. Метод позволяет оценивать симпатическую иннервацию сердца, в том числе активность, плотность и равномерность иннервации, а также косвенно судить о плотности (3-адренорецепторов .

В определенной мере к методикам, позволяющим судить о роли нарушений нейрогенного контроля в патогенезе АГ, можно отнести и все методы, основанные на определении чувствительности компонентов бароре-флекса. К числу последних относят целый ряд методов, которые предполагают оценку величины барорефлекса в ответ на те или иные экзогенные воздействия, а также некоторые методики оценки спонтанных осцилляций, обусловленных барорефлекторными механизмами .

Методы оценки чувствительности барорефлекса

Имеется целый ряд методов определения чувствительности барорефлекса в условиях научной лаборатории. Все они требуют использования какого-либо внешнего стимула и обеспечивают оценку барорефлекторной функции в стандартизованных условиях. Пионерскими методами в этом аспекте были массаж каротидного синуса, эклектическая стимуляция каротидных нервов, анестезия каротидных нервов и вагуса, а также окклюзия общей сонной артерии . Сегодня эти технологии более не используются и уступили место другим, менее ин-вазивным.

Маневр Вальсальвы

Маневр Вальсальвы - это широко используемый метод количественной оценки учащения и урежения ритма в ответ на последовательное снижение и повышение АД при выдыхании в течение 15-20 с против давления 400 мм рт. ст. Преимущества метода очевидны - простота и неинвазивность. Однако недостатком маневра является то, что он вовлекает в процесс и хеморецепторы и кардиопульмональные рецепторы, что делает кардиаль-ный ответ менее специфичным. Специфичность теряется и за счет сопутствующей активации рецепторов скелетной мускулатуры в ответ па повышение тонуса дыхательных мышц .

Ортостатические пробы и создание отрицательного давления на нижнюю половину тела

Изучение реакции параметров сердечно-сосудистой системы на тилт-тест является прекрасным методом оценки способности рефлекторных механизмов поддерживать стабильный уровень АД. Очевидным преимуществом этого метода является то, что он позволяет оценивать барорефлекс посредством естественной стимуляции, приближенной к физиологическим условиям. Барорефлекс в данной ситуации оценивается по рефлекторным реакциям частоты сердечных сокращений (ЧСС) и периферического сосудистого сопротивления, поскольку сама реакция направлена на поддержание стабильного уровня АД и его изменения должны быть минимальны. Однако ортостатические реакции также малоспецифичны, так как происходит деактивация кар-диопульмональных барорецепторов за счет снижения

венозного возврата (ВВ) и центрального объема крови, а также раздражается вестибулярный аппарат, который тоже принимает участие в регуляции АД. Последнего можно избежать при применении метода создания отрицательного давления на нижнюю половину тела. Это позволяет в течение длительного времени с количественно заданным, контролируемым ВВ оценивать рефлекторные реакции ЧСС, вазомоторного тонуса и множества гуморальных параметров. Однако для того, чтобы подобный стимул вызвал снижение АД и тем самым изменение активности барорефлекса, необходимо существенное уменьшение венозного возврата, так как артериальный барорефлекс включается только через предшествующую активацию кардиопульмонального компонента. Таким образом, этот метод также малоинформативен для оценки системного барорефлекса .

Внутривенное введение малых доз вазоактивных препаратов

Следующий метод был предложен Смитом в 1969 г. . Он основан на анализе изменений АД при внутривенном введении прессорного агента, который не оказывает выраженного прямого действия на сердце. В оригинальной авторской работе использовался ангиотен-зин II, который в последующем был заменен на более ва-зоселективный агент - мезатон. Данный препарат при внутривенном введении должен повысить АД и рефлек-торно замедлить ЧСС. Пересечение линии динамики АД и урежения пульса (как правило, с задержкой на одно сокращение) и есть мера чувствительности барорефлекса (выражаемая в мс/мм рт. ст.). Подобный подход был в последующем использован для оценки влияния препаратов, которые снижают АД и, соответственно, учащают пульс, такие как нитроглицерин или нитропруссид натрия. Таким образом, при данных методах используется отклонение параметра в сторону большую или меньшую от имеющегося тонуса барорецепторной активности. Недостатком данных подходов является то, что количественной оценке подвергаются только рефлекторные изменения ЧСС - хронотропный компонент барорефлекса. К преимуществам метода относятся относительная простота по сравнению в тилт-тестом и камерой для нижней полвины тела и высокая специфичность, так как рефлекс практически исчезает при денервации барорецепторов у животных. Большая часть информации в отношении барорефлекса получена при применении именно этой техники. В последней версии данного метода используется длительное введение либо прессорного агента (мезатон), либо депрессорного (нитропру-сид натрия) с целью последовательного и пролонгированного повышения или понижения АД с изменениями ЧСС . Чувствительность барорефлекса оценивается как отношение изменения среднего АД в процессе введения препарата к соответствующим изменениям средней ЧСС (ЧСС в 1 мин/мм рт. ст.) или к длительности КК-интервалов (мс/мм рт. ст). Данный метод позволяет оценивать еще и симпатический вклад в изменение ЧСС. Обратной стороной является то, что длительное введение препаратов может вызывать изменение механики сокращения ГМК в стенке каротидных артерий, а изменение импульсации может быть связано не только с рефлекторными, но и структурными изменениями. Другим недостатком метода в целом является то, что введение вазоактивных средств модулирует другие рефлекторные системы, в частности кардиопульмональные рецепторы, а также может оказывать прямое стимулирующее действие на синусовый таел. В то же время длительное введение препарата в отличие от болюсного позволяет одновременно регистрировать прямо симпатическую активность периферических нервов и оценивать симпатический барорецепторный рефлекс .

Шейная камера

Данная техника предстаатяет собой герметичную камеру, которая помещается на шею испытуемого и в которой возможно создание заданного, количественно оце-

ниваемого положительного или отрицательного давления, что приводит к соответствующему изменению давления на каротидный синус. Ключевым преимуществом данного метода является то, что он позволяет оценить не только изменения ЧСС, но и АД при его использовании . Но методика не лишена и недостатков, поскольку оценивает лишь каротидные рецепторы, эффект с которых контррегулируют рецепторы аорты. Другим недостатком является то, что давление в камере не полностью передается на каротидные рецепторы, а лишь на 80% при повышении давления и на 60% при его снижении. Эта проблема лишь частично может быть устранена при использовании корректирующего коэффициента. Наконец, применение шейной камеры требует тренировки пациента, чтобы избежать выраженной эмоциональной реакции. Тем не менее при помощи этого метода получено немало важной информации в отношении чувствительности барорефлекса в норме и патологии, а также продемонстрированы различия в ответе ЧСС и АД . Кроме того, одновременное применение этого метода и вазоактивных агентов - единственный метод раздельной оценки роли аортальных рецепторов в системном барорефлексе.

Преимуществами и недостатками методов оценки чувствительности барорефлекса, основанных на провокационных тестах, являются следующие:

Преимущества

Оценка функционирования барорефлекса при стандартных контролируемых условиях

Предоставление информации с доказанным физиологическим и клиническим смыслом

Недостатки

Данные получают в искусственной и зачастую нервирующей обстановке

Нет информации о повседневном функционировании

Большинство стимулов неспецифично

Нефизиологичность природы внешних стимулов (изменения АД при внешних стимулах намного превышают физиологические его колебания)

Закрытая цепь анализируется при помощи открытой методики (т.е. предполагается, что влияние АД на ЧСС одновременно не сопровождается влиянием ЧСС на АД)

Ограниченность воспроизводимости большинства тестов.

Методы оценки спонтанной барорефлекторной функции

Существенным этапом в оценке барорефлекторной регуляции явилось внедрение методов оценки чувствительности спонтанной барорефлекторной регуляции ЧСС . Эти методы не требуют внешнего стимула, они могут быть применены вне лаборатории и основываются на одновременном компьютерном анализе спонтанных флюктуаций АД и ЧСС. При использовании этих методов судят о спонтанной барорефлекторной функции.

Анализ последовательностей (последовательности сокращений сердца, при которых спонтанные колебания АД соединены с изменением.^-интервалов)

АК-интервал - систолическое АД (САД) - перекрестные корреляции

Модуль ^-интервалов - преобразовательная функция САД при 0,1 Гц

Квадрат отношения ^-интервала/спектральной плотности мощности САД при 0,1 Гц и 0,3 Гц - коэффициент а

Преобразовательная функция закрытой петли RR-интервал - САД (авторегрессионая усредняющая техника)

Статистическая зависимость Ж-интервала от флюктуации САД.

Данные методики, в особенности метод последовательностей и определение коэффициента а, в настоящее время активно развиваются. Следует отметить, что все представленные методики требуют наличия возможностей постоянного "beat-to beat" мониторировапия

САД и достаточно сложного математического аппарата обработки данных, поэтому их применение сегодня ограничено научно-исследовательскими целями.

Охарактеризовав методы оценки симпатической активности для определения ее роли в становлении и про-грессировании АГ, следует ответить на следующие вопросы: действительно ли активность СНС повышена у больных с АГ, каковы причины этого повышения и ее последствия.

Активность СНС и повышение АД

Связь активации СНС и АГ на ранних стадиях известна давно. У молодых экспериментальных животных имеется активация СНС при становлении генетической АГ, тогда как большинство клинических исследований также продемонстрировало повышение активности СНС у молодых пациентов . В то же время данные в отношении прямой связи между степенью активации СНС и уровнем АД в литературе отсутствуют.

На ранних этапах развития АГ у пациентов доказано повышение спилловера норадреналина в сердце и почках . В то же время имеется некоторая избирательность реакции различных отделов СНС, например при ментальном стрессе. Так, подобный стимул сопровождается повышением синтеза норадреналина и повышением импульсации к коже и мезентериальным сосудам, но не к скелетной мускулатуре .

Одним из наиболее крупных исследований в отношении оценки роли СНС в развитии АГ было Tecumseh Blood Pressure Study (Мичиган, CUIA), которое показало, что активация СНС имеет значение не только на ранних стадиях формирования АГ, но и вносит свой вклад в формирование сердечно-сосудистого риска в дальнейшем . Одним из свидетельств в пользу рати активации СНС при гипертонической болезни может служить отсутствие таковой при вторичных формах АГ . что может быть одним из объяснений отсутствия вторичных метаболических нарушений при симптоматических АГ[ 19].

Причины повышения активности СНС

Сегодня взаимодействие СНС и АД рассматривается с позиций общих представлений об этиологии и патогенезе гипертонической болезни как полигенного заболевания, реализующегося в зависимости от влияния внешних факторов. До сих пор неизвестно, является ли активация СНС проблемой, возникающей в подростковом или молодом возрасте, либо она становится отражением более длительных процессов, происходящих еще внутриутробно или в первые годы жизни человека, что приводит к активации СНС и повышению АД в детстве и подростковом периоде . В любом случае, несмотря на то, что АГ относительно редко встречается у детей и подростков, есть основания считать, что предрасположенность к АГ формируется в детстве .

Генетическая предрасположенность

Накапливается все больше данных о том, что развивающийся дисбаланс вегетативной нервной системы при АГ имеет генетическую предрасположенность. Однако этот вопрос сегодня лишь начинает прицельно изучаться, а исследования о связи каких-либо конкретных генов с повышенным тонусом СНС пока оказались безрезультативными. Тем не менее у монозиготных близнецов наблюдается практически идентичная картина симпатической импульсации к скелетным мышцам, по данным микронейрографии, что практически невозможно

Распространенность АГ (в %) среди бойцов Ленинградского

фронта (1942- -1943 гг.)

Воэраст, лет Участники боевых Находившиеся

действии в резерве

36-40 19,08 13,10

>40 26,54 26,10

представить при аналогичном сравнении неродственных лиц . Исследования на близнецах показали, что 50% плазменного уровня катехоламинов определяется генетической предрасположенностью . Уже у нормо-тензивных лиц с отягощенной по гипертонической болезни наследственностью наблюдаются более высокие показатели спилловера норадреналина в сравнении с теми, кто имеет практически здоровых родителей . При изучении параметров вариабельности сердечного ритма у нормотензивных лиц было выявлено, что относительное снижение парасимпатического компонента наблюдается у тех подростков, у которых родители страдают АГ . При этом именно нейрогенные реакции, в частности ответ АД на стрессовые стимулы, являются предиктором развития стойкой АГ у подростков . В целом, несмотря на отсутствие данных о конкретных генетических детерминантах повышения активности СНС. ряд нейрогенных нарушений, по-видимому, генетически предопределен.

Образ жизни

Несмотря на столь длительную историю изучения, до сих пор нет единой точки зрения в отношении роли стресса в патогенезе АГ и возможной симпатической активации. Экспериментальные исследования действительно свидетельствуют о том, что хронический стресс может вызывать развитие АГ , однако связь между психосоциальными факторами и АГ у человека не столь очевидна. У экспериментальных животных с генетической предрасположенностью к АГ отмечается развитие АГ при длительном психоэмоциональном стрессе наряду с перестройкой барорецепторного рефлекса, гипертрофией миокарда и структурными изменениями сосудов .

Целый ряд отечественных и зарубежных работ свидетельствует о повышении заболеваемости АГ в популяциях, подвергающихся стрессовым перегрузкам. К их числу прежде всего необходимо отнести исследование группы ленинградских ученых по распространенности АГ у военнослужащих Ленинградского фронта во время Великой Отечественной войны (см. таблицу).

Миграция населения сопровождается ростом числа больных АГ, тогда как у жителей изолированных этнических групп не наблюдается такого роста АГ с возрастом, как в других популяциях . Механизмом, ответственным за повышение АД при хроническом стрессе, сегодня считается не столько нейрогенное повышение сосудистого тонуса, сколько более долгосрочные эффекты активации СНС на уроне регуляции функции почки .

По теории Folkow у лиц с генетической предрасположенностью повторяющиеся эпизоды повышения АД могут вызывать структурные изменения в сердечно-сосудистой системе и обусловливать стойкую АГ .

Длительным психоэмоциональным стрессом многие ученые объясняют связь между социально-экономическим статусом и такими факторами, как социальная угнетенность, материальные трудности, профессиональные психологические перегрузки, и частотой АГ , тогда как прямая причинно-следственная связь между психосоциальным статусом и АГ не доказана. Как косвенное доказательство роли социальной защищенности в качестве способа профилактики АГ часто приводятся данные наблюдения за 144 итальянскими монахинями, у которых уровень АД был существенно ниже в сравнении с контрольной группой женщин на протяжении 20 лет . В ряде исследований у лиц, имеющих повышенную ответственность на работе при недостаточной степени свободы в принятии решений, отмечается рост заболеваемости АГ, что привело к формированию популярной концепции "Job strain model" - модели профессиональной нагрузки "напряжение-контроль" .

Сидячий образ жизни можно рассматривать как дополнительный фактор, способствующий активации СНС при уменьшении тонуса вагуса. Антигипертензив-ный эффект регулярных физических нагрузок сегодня объясняют во многом именно снижением симпатической импульсагщи, прежде всего к почке .

Ожирение и инсулинорезистеность

Хотя имеющаяся связь между ожирением и АГ очевидна, конкретные механизмы, ответственные за повышение АД у больных с избыточной массой тела, неясны. Одной из наиболее доказанных гипотез считается участие СНС в процессе становления АГ у больных с ожирением. Оригинальная концепция, объясняющая взаимосвязь инсулина и уровня АД, была предложена в 1986 г. . В основном она постулирует, что ожирение сопровождается инсулинорезистентностью, будучи результатом как простого переедания, так и предсуществующих особенностей организма, выражающихся в уменьшении способности к термогенезу и в целом низком уровне метаболизма. Развитие инсулинорезистентности направлено на поддержание массы тела, с одной стороны, ограничивая отложение жира, и, с другой стороны, увеличивая активность симпатической нервной системы, что ведет к увеличению термогенеза. Иными словами, инсулинорезис-тентность - есть механизм, направленный на ограничение дальнейшего нарастания массы тела, при этом, как и для любого компенсаторного механизма, имеется обратная сторона медали. В данном случае - это активация СНС, которая благодаря своим негативным эффектам на сосудистую стенку, сердце и почки ведет к повышению АД, особенно у лиц с генетической предрасположенностью. Согласно данной точке зрения АГ, ассоциированная с ожирением, представляет собой нежелательное следствие активации механизмов восстановления нормального энергетического гомеостаза при ожирении.

Данная гипотеза основана была на ряде полученных научных фактах. Во-первых, вопреки ожиданиям, оказалось, что голодание у экспериментальных животных сопровождается понижением активности СНС . В дальнейшем было показано, что ограничение калоража в питании крыс линии SHR ведет к снижению АД, и, напротив, избыточное питание сопровождается ростом АД до 10% . Кроме того, известно, что ограничение поступления калорий уменьшает как активность СНС, так и уровень АД у людей . В дальнейшем была показана непосредственная роль инсулина в регуляции подобных реакций, поскольку вызываемый стрептозотоцином сахарный диабет (СД) у крыс снижает, а введение инсулина повышает симпатическую активность . Считается, что центральным звеном регуляции данных процессов являются нейроны вентромедулярного гипоталамуса. Сегодня факт увеличения симпатической активности в ответ на введение инсулина показан и на человеке с использованием техники эутликемического теста .

По-видимому, активация СНС в ответ на повышение уровня инсулина лежит в основе так называемого феномена пищевого термогенеза. При этом при соблюдении диеты с ограничением белка наблюдается выраженная стимуляция СНС и, соответственно, увеличивается тер-могенез, а отложения жира практически не происходит.

Следствием этой гипотезы является представление о том, что не только ожирение может предшествовать АГ и ее усиливать, но и АГ может предшествовать развитию ожирения. Данный факт был документирован еще во Фрамингемском исследовании . Подобный механизм увеличения симпатической активности может иметь место у больных с нормальной массой тела, в то время пока симпатическая стимуляция достаточна для борьбы с избыточным отложением жира. В дальнейшем компенсация становится недостаточной и появляется ожирение. Иными словами, с возрастом теряется способность СНС в достаточной степени вызывать термоге-нез и противодействовать ожирению при избыточном потреблении калорий. Свой вклад в прогипертензивный эффект ожирения вносит также лептин, вырабатываемый адипоцитами . Уровень лептина повышен при ожирении, он потенциально ведет к увеличению активности СНС и повышению АД. Подобный взгляд в целом позволяет рассматривать АГ при ожирении как результат особенностей метаболизма у больных с избыточной массой тела (рис.1).

Однако активация СНС при изолированном ожирении наблюдается не во всех органах и тканях. При ис-

Рис. 1. Гипотетические взаимодействия между инсулином, лептином, СНС и АД.

Рис. 2. Порочный круг инсулинорезистентности и гиперин-сулинемии.

пользовании методов селективной оценки тонуса СНС было выявлено, что при ожирении существенно повышен сполловер норадреналина в почке и активирована импульсация к коже и скелетным мышцам. При этом спилловер норадреналина в сердце оказывается даже сниженным и повышается лишь у больных с АГ . Центральное звено почечной регуляции АД в механизме повышения АД при активации СНС было еще раз подтверждено в работе, выполненной на собаках, когда им выполняли денервацию почки и при помощи повышенного питания пытались вызвать повышение АД. В группе животных с денервацией почки, в отличие от контроля, не наблюдали гипертензивной реакции .

Естественно, что ожирение не может являться единственной и достаточной причиной повышения АД и тонуса СНС. Это обстоятельство прежде всего подтверждается тем, что у больных с нормальной массой тела также имеется активация СНС, нередко более значительная.

Курение ассоциировано с острым и продолжительным подъемом АД . У злостных курильщиков без АГ имеется увеличение среднесуточного АД в сравнении с некурящими . Данный ответ, так же как и тахикардия в сочетании с системной вазоконстрикцией, связан с симпатической стимуляцией, которая может быть устранена при применении бета-адреноблокаторов .

Центральные механизмы активации симпатического тонуса

Действительно, конкретные механизмы, ответственные за повышение симпатического тонуса при стрессе, ожирении, снижении физической активности, неизвестны, но одной из наиболее вероятных причин представляется нарушение аминергических механизмов в центральной нервной системе (ЦНС). Катехоламичес-кие нейроны широко представлены в ЦНС, в основном в продолговатом мозге, откуда сигналы поступают к гипо-татамусу и лимбической системе. Экспериментальные анатомические и электрофизиологические исследования продемонстрировали связь активации данных структур и повышение периферического тонуса СНС .

Получение подобной информации у человека затруднено по очевидным причинам. Однако первые исследования на здоровых добровольцах продемонстрировали, что мозговой спилловер норадреналина и его липо-фильных метаболитов (по яремным венам) прямо пропорционален активности СНС, по данным микронейро-графии мышечных нервов . У больных АГ имеется повышение мозгового спилловера нораденалина от субкортикальных структур, оно сопровождается активацией периферической СНС . К сожалению, следует отметить, что конкретные структуры, ответственные за повышение симпатической импульсации, равно как и нейрофизиологические механизмы стимуляции СНС, сегодня остаются неизвестными.

Последствия активации СНС

Трофические эффекты

Активация СНС путем прямых трофических эффектов, а также через сопутствующую активацию ренин-ан-гиотензиновой системы, инсулина и других факторов роста, сопровождается целым рядом структурных изменений, прежде всего в сосудистой стенке и миокарде . Изменения в стенке сосудов при гипертонической болезни включают и структурное ремоделирование (утолщение стенки и относительное уменьшение внутреннего диаметра сосуда), а также нарушение вазодила-таторного ответа на эндогенные и экзогенные стимулы и наклонность к вазоконтрикторным реакциям. Все это сопровождается дисфункцией эндотелия. В крупных сосудах структурные изменения заключаются в основном в увеличении жесткости сосуда, что является отражением повышения содержания в его стенке коллагена. СНС принимает непосредственное участие в реализации процессов ремоделирования крупных и мелких сосудов, способствуя закреплению стабильной АГ. Структурные изменения в сосудах принимают участие в формировании ишемии миокарда, инсульта и поражения других органов-мишеней, в частности в развитии нефроангио-склероза. Трофический ответ сосудов, связанный со стимуляцией альфа-адренорецепторов, продемонстрирован в многочисленных экспериментальных работах .

Последствия повышения симпатического тонуса для сердца хорошо известны. Они включают в себя прежде всего аритмогенные эффекты, что может яатяться одним из механизмов формирования нарушений ритма при АГ . Тем не менее основным эффектом катехола-минов на сердце является трофический. Нарушение баланса автономной нервной системы само может являться причиной развития гипертрофии левого желудочка. Так, катехоламины принято называть "гормонами мио-кардиальной гипертрофии" . Известно, что норадре-налин способен вызвать гипертрофию миокардиальных клеток in vitro .

В целом СНС и тесно связанная с ней ренин-ангиотен-зиновая система принимают активное участие в формировании ремоделирования сердечно-сосудистой системы, что в дальнейшем сопровождается не только стабилизацией АГ, но и увеличением риска осложнений.

Почечные эффекты

СНС оказывает многочисленные эффекты на уровне почки, включая модуляцию высвобождения ренина, а также увеличение почечного сосудистого сопротивления . Ее активация может способствовать задержке натрия и жидкости, что вносит дополнительный вклад в становление АГ . В дальнейшем повреждении почки существенную роль играет ремоделирование сосудов, что также во многом опосредовано участием СНС.

Метаболические последствия

В течение последних 15 лет связь между АГ и метаболическими нарушениями стала одной из ключевых проблем в кардиологии и эндокринологии. С тех пор как в 1988 г. Raeven описал метаболический сердечно-сосудистый синдром, внимание исследователей сосредоточилось на объяснении связи между инсулинорезистентно-стью, дислипидемией, ожирением и АГ . Сегодня стало очевидным, что активация СНС является если не ос-

новной причиной развития данного синдрома, то по крайней мере ведущим патогенетическим звеном в цепи событий: переедание - гиперинсулинемия - инсулино-резистентность - повышение продукции жирных кислот и др. СНС является одним из основных факторов, приводящих к периферической инсулннорезистености, тогда как гиперинсулинемия становится важнейшим стимулом дальнейшей активации СНС, замыкая порочных круг развития метаболического синдрома (рис. 2). Механизмы, благодаря которым активация СНС ведет к инсулинорезистентности, могут быть различны. Рецеп-торное действие адреналина может уменьшать поступление глюкозы в клетки , длительная симпатическая стимуляция приводит к увеличению содержания в мышцах инсулинрезистентных мышечных волокон , кроме того, при АГ наблюдается уменьшение плотности сосудистого русла. Сегодня все большую популярность получает гемодинамическая гипотеза инсулинорезистентности, которая связывает основную причину ее развития с вазоконстрикцией, обусловленной стимуляцией альфа-адренорецепторов сосудов .

Если связь между АГ, инсулинорезистентностью и ги-перинсулинемией доказана достаточно хорошо, то лишь одно проспективное исследование продемонстрировало реальную трансформацию повышенной активности СНС у лиц молодого возраста с нормальным АД в АГ и инсулинорезистептность .

СНС имеет существенное значение и в развитии нарушений липидного обмена. В данном случае дислипиде-мия, характеризующаяся в основном гипертриглицери-демией и снижением уровня ЛПВП, обусловлена также инсулинорезистентностью. Гиперинсулинемия приводит к повышению продукции ЛПОНП, богатых тригли-церидами, в печени , что, безусловно, является ведущей причиной возникающих липидных нарушений. Однако вегетативный дисбаланс может быть причиной снижения катаболизма данных частиц в мышцах, что может отмечаться и при нормальной массе тела, и в отсутствии инсулинорезистентности. Повышение тонуса СНС ведет к угнетению активности липопротеинлипазы скелетных мышц , что так же, как и инсулинорезис-тентность, может быть объяснено нейрогенной вазоконстрикцией с последующим ремоделированием сосудов.

Изменения реологии и тромбозы

Хорошо известно, что у больных с АГ наблюдается повышение гематокрита . Это обстоятельство традиционно объясняют снижением объема циркулирующей плазмы, что связано с альфа-вазоконстрикцией и пропотеванием части плазмы из сосудистого русла в ин-терстициальное пространство . Связь между АД и повышением вязкости крови также была продемонстрирована в ряде работ . Возникающие реологические нарушения могут обусловливать изменения функции эндотелия, а также приводить к травматизации атероскле-ротических бляшек, что создает условия для повышенной склонности к тромбозам. Увеличение гематокрита и вязкости крови, связанное с активацией СНС, усугубляется действием катехоламинов на агрегацию тромбоцитов. У больных АГ имеется повышение уровня тромбо-модулина, которое коррелирует с концентрацией адреналина . Состояние гиперкоагуляции усугубляется и дислипидемией, которая также тесно связана с повышением активности СНС. Таким образом, нарушение баланса вегетативной нервной системы при АГ имеет не-

посредственное отношение к повышению риска грмбо-образования.

СНС и сосудистый эндотелий

Деятельность эндотелия, сопряженная с гладкомы-шечной мускулатурой сосудистой стенки, является определяющей в регуляции сосудистого тонуса. Функциональные изменения секреции эндотелий-высвобождае-мых медиаторов могут быть задействованы в патогенезе и механизмах прогрессирования целого ряда сердечнососудистых заболеваний, в том числе АГ. Ряд экспериментальных данных свидетельствует о том, что СНС тесно взаимодействует с эндотелием сосудов . Так, введение экспериментальным животным эндотелина стимулирует симпатическую активность. Введение антагонистов эндотелина уменьшает вазоконстрикцию, вызываемую катехоламинами . На тесное взаимодействие СНС с системой эндотелина указывает и тот факт, что лекарственные препараты, которые увеличивают активность СНС (нитраты, дигидропиридиновые антагонисты кальция), повышают уровень эндотелина, тогда как центральные симпатолитики и ингибиторы АПФ не изменяют его концентрации -

Экспериментальные и первые клинические исследования с анализом кожной микроциркуляции указывают на то, что адренергические системы тесно связаны и с высвобождением вазодилататорных агентов из эндоте-лиальных клеток, в первую очередь оксида азота. Так, агонисты адренорецепторов стимулируют высвобождение оксида азота и других вазодилататоров из эндотелия, а aj-вазоконстрикция может быть усилена при ин-гибировании продукции оксида азота .

ЧСС как мера активности СНС: прогностическое значение

Популяционные исследования показывают, что ЧСС и уровень АД коррелируют меду собой во всех возрастных группах в равной степени у мужчин и женщин . Кроме того, что наиболее важно, ЧСС является независимым негативным прогностическим фактором, ассоциированным с сердечно-сосудистой летальностью . Причиной увеличения ЧСС у больных с АГ является дисбаланс автономной нервной системы. Механизмы, благодаря которым увеличение ЧСС ведет к росту сердечно-сосудистого риска, включают склонность к аритмиям, увеличение потребности миокарда в кислороде и предрасположенность к ишемии. Интересно, что ЧСС коррелирует со многими факторами сердечно-сосудистого риска (рис. 3), что еще раз подтверждает возможность рассматривать данный феномен как отражение повышения активности СНС. Поэтому связь между ЧСС и прогнозом во многом объясняется тесным взаимодействием других факторов риска, участие в формировании которых СНС рассматривалось выше . Кроме того, есть данные о прямом эффекте тахикардии на ускорение процессов коронарного атеросклероза . Это может объясняться негативными эффектами тахикардии на функцию эндотелия и его дополнительной травматизацией.

Таким образом, повышенный симпатический тонус при АГ ведет к целому ряду негативных метаболических, трофических, гемодинамических и реологических изменений, что в конечном итоге сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых катастроф. Все это определяет необходимость использования препаратов, способных вызывать прямое центральное ингибирова-ние симпатического тонуса и улучшать метаболический профиль больных с АГ, особенно при наличии инсулинорезистентности. Применение препаратов, модулирующих активность СНС, может стать не только патогенетическим, но и в определенной степени этиотропным лечением АГ и метаболического сердечно-сосудистого синдрома.

Литература

1. Esler МSympathetic activity in experimental and human hypertension. In Man-da G edc. Handbook of hypertension, VoLl ".Amsterdam, Elsevier 1997; 628-73.

2. fulius S. Changing role of the autononomic nen -oils system tn human hypertension.]. Hypertens 1990; 8: S59-S65-

3. Saab PG, Llabre MM, Ma M et al. Cardiovascular responsibility to stress in ado-

lescents ivith and without persistently elevated blood pressure.J Нуpertens 2001; 19:21-7.

4- Grassi G, EslerM. How to assess sympathetic activiry in humans, j Hypertens 1999; 17:719-34.

5. Sakata K, ShirotaniM, Yoshida H, Kurata C. Cardiac sympathetic nervous sys-tem in early essential hypertension assessed bv 1231-MIBG. J Nuclear Medicine 1999; 40(1): 6-11.

6. FagretD, WolfJE, Vanzetto G, BorrelE. Myocardial uptake of metaiodbemsyl-guanidine in patients with left ventricular hypertrophy secondary to valvular aotrtic stenosis J Nucl Med 1993; 34:57-60.

7.1mamura Y,Ando H,Mitsuoka Wet al. Iodine-123 metajodbensylguanidine images reflect intense myocardial adrenergic nervous activity in congestive heart failure. Am J Coll Cardiol 1995; 26:1594-9.

8. Parati G, Rienzo M, Mancia G. How to assess baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life J Hypertens 2000; 187-20.

9. Komer PI, TomkinAM, UtherJB. Reflex and mechanical circulatory effects of graded Valsalva maneuvers in normal manJApplPhysiol 1976; 40:434-40.

10. SamueloffSL, Browse NL, Shepherd TJ. Response of capacity vessel in human limbs to head-up tilt and suction on the lower body., JAppl Physiol 1996; 21: 47-54.

11. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW. Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man: a quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res 1969; 24:109-21.

12. Pickering TG, Gribbin B, Sleight P. Comparison of the reflex heart rate responses to rising and falling arterial pressure in man. Cardiovasc Res 1972; 6:2 77-83.

15. Parati G, Mancia G. The neck chamber technique. G itai Cardiol 1992; 22 -. 511-6.

14■ Yamada Y, Miyajima E, Tochicubo О et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. Hypertension 1989; 13:870-7-1$. Anderson EA, Sinkey CA, Lawton Щ, MarkAL. Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertension: evidence from direct intraneural recordings. Hypertension 1989; 14:177-83.

16. CallisterR, Suwarno NO, Seals DR. Sympathetic activity is influenced by task difficulty and stress perception during mental challenge in humans, f physiology 1992;454:373-87.

17 Julius S, Krause L, Schork N et al. Hyperkinetik borderline hypertension in Tecumsen, Michigan. J Hypertens 1991; 9: 77-84.

18 Jennings GL, Noradrenaline spillover and microneurography in patients with primary hypertension J Hypertens 1998; 16 (suppl. 3): 35-8.

19- ElserM. The sympathetic system and hypertension. AMf Hypertens 2000; 13. 99S-105S.

20. Kotchen fM, Kotchen ТА, Guthrie GP et al. Correlates of adolescent hlood pressure at fife-year follow-up. Hypertens 1980; 2:124-9-

21. Bao W, Threefoot SA, Srinivasan SR, Berenson GS. Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart study. Amf Hypertens 1995; 8:657-65-

22. Wallin BG, Kunimoto MM, Sellgren f. Possible genetic influence on the strength of human muscle sympathetic nerve activity at rest. Hypertension 1993; 22: 282-92.

23. Williams PD, Puddey IB, Beilin Lf. Genetic influence on plasma catecholamines in human twins J Clin Endocrinol metabolism 1993; 84:225-30.

24- Ferrier С, Cox H, Elser M. Elevated total body Noradrenaline spillover in nor-motensive members of hypertensive families. Clin Sci 1993; 84:225-30.

25- Piccirilo G, Viola E, Nocco M et al. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure variability in normotensive offspring of hypertensive subjectsJ Lab Clin Med 2000; 135:145-52.

26. Elser M, Lambert G Jennings G. Increased regional sympathetic nervous activity in human hypertension: causes and consequencesj Hypertension 1990; (suppl. 7): S53-S57.

2 7- LawlerfE, Barker GF, Hubbard,JW, Schaub RG. Effects of stress on blood pressure and cardiac pathology in rats with borderline hypertension. Hypertension 1981;3:496-05.

28. Koepke fPJones S, DiBona GP. Stress increases renal nerve activity and decreases sodium excretion inDabl rats. Hypertension 188; 11:334-8.

29. ГротелъДМ. К вопросу об этиопатогенезе гипертонической болезни в Ленинграде в 1942^43 гг. Работы Ленинградских врачей за годы Отечественной войны. Л: Медгиз. 1946; 8:24-48.

30. Poulter NR, Khaw КГ, Hopivood ВЕК et al. The Kenyan Luo Migration Study: observations on the initiation of the rise in blood pressue. Br Medf 1990; 300: 967-72.

31. Mark AL. The sympathetic nervous system in hypertension: a potential long-term regulator of blood pressure J Hypertens 1996; 14 (suppl.5): 159-65-

32. Folkow В Integration of hypertension research in the era of molecular biology, f Hypertens 1995; 5:18-27-

33- Tyroler HA Socioeconomic status in the epidemiology and treatment of hypertension. Hypertension 1989; 13 (suppl.): 194- л

34- Kaplan GA, KeilfE. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of literature. Circulation 1993; 88:1973-98.

35- SteptoeA, Cropley MJoekesJob strain, blood pressure and response to uncontrollable stress J Hypertens 1999; 17:193-200.

36. Timio M, Verdecchia P, Rononi M et al.Age and blood pressure changes: a 20-year follow-up study of nuns of a selected order. Hypertension 1988; 12:457-61. 37-KarasekRAJob demands, job decision latitude, and mental strain: implications fro job redesign.Admin SciQ 1979; 24:285-307. 38. Schnall PL, Pieper C, SchwartzfE et al. The relationship between job strain, workplace, diastolic blood pressure, and left ventricular mass index J Am Med Assoc 263:1929-35.

39- Schnall PL, SchwartzfE, Landsbergis PA et al. Relation between job strain, alcohol, and ambulatory blood pressure. Hypertension 1992; 19:488-94-40. Meredith IT, Frieberg P Jennings G et al. Exercise training lowers resting renal but not cardiac sympathetic activity. Hypertension 1991; 18:575-82. 41 Jennings G, Nelson L, NestelP et al. The effects of changes in physical activity on major cardiovascular risk factors, hemodynamics, sympathetic function, and glucose utilization in man: a controlled study of four levels of activity. Circulation 1986; 73:30-40.

42.LandsbergL.Diet, obesity and hypertension: a hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Qf Med 1986; 236: 1081-90.

43. YoungJB, Landsberg L Supression of the sympathetic nervous system during fasting Science 1977; 196:1473-5.

44 Jung RT, Shetty PS, BarandM et al. Role of catecholamines in hypotensive response to dieting. Br MedJ1979; T- 12 -3-

45-Julius S, Gundbradsson TJamerson К et al. The interconnection between sym-pathetics, microcirculation, and insulin resistance in hypertension Blood Pressure 1992;1:9-19-

периндоприл 2 мг + индапамид 0.625 mr

ПЕРВАЯ НИЗКОДОЗОВАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

АГ В КАЧЕСТВЕ ПРЕПАРАТА ПЕРВОГО ВЫБОРА

ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

за счет двойного фармакологического действия

ЕНОСИМОСТЬ

благодаря низким дозам компонентов сравнима с плацебо

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ

простой режим дозирования -1 таблетка в день

88 ____обзоры

46. Kannel WB, Sortie P. Hypertension in Framingbam. In Epidemiology and Control of Hypertension. New York: Stratton; 1975; 553-92.

47■ Llaynes WG, Sivitz WI, Morgan DA et al. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin.Hypertension 1997; 30:619-23.

48. VazMJenings G, Turner A et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation 1997; 96:3423-9.

49- Kassab S, Kato T, Wilkins FC et al. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25: 893-7.

50. Grossi G, SeravaUe G. Mechanisms responsible for the sympathetic activation by sigarette smoking in hmans. Ciculation 1994; 90:248-53.

51. GropelliA, GiorgiD, Ombomi S et al. Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking. J Hypertens 1992; 10:495-9.

52. GropelliA, Ombomi S, Parati G et al. Blood pressure and heart rate response to repeated smoking before and after beta-blockade and selective alfa-inbibition. J Hypertens 1990; 8: S35-S40.

53. Ferrier C, Jennings G, Eisenhofer G et al. Evidence of increased noradenaline release from subcortical brain regions in essential hypertension.] Hypertens 1993; 11:1217-27.

54■ RumantirMS, Vaz M,Jennings GL et al. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. J hypertension 1999; 17:1125-33. 55■ Squire IB, Reid JL. Interactions between the renin angiotensin system and autonomic neri"ous system. In Robertson JLS. The Renin Angiotensin System. London: Goiver: 1993.

56. MartgoniAA, Mircoli L, Gianattassio C et al Effect of sympathectomy on mechanical properties of common carotid andfemoral arteries. Hypertension 199"; 30:1095-88.

5 Hart M Heistad D, Brody M. Effect of chronic hypertension and sympathetic denervation on wall/lumen ratio of cerebral vessels. Hypertension 1980; 2: 419-28.

58. Baumbach GL, Heistad DD. Adaptive changes in cerebral blood vessels during chronic hypertesnion.J Hypertnsion 1991; 9:987-91.

59-Meredith IT, Brougton A, Jennings G, Elser MD. Evidence of a selective increase in cardùzc sympathetic activity in patients with sustained ventricular arrhyth-mias. N Eng J Med 1991; 325: 618-24.

60.ManolisA Does vasopressin interfere with left ventricular hypertrophy? Clin & Exp Hypertens 1993; 15:539-55-

61. Mann DL, Kent RL, Pearson B et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalain cardiocyte. Circulation 1992; 85: 790-804.

62. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an adrenergic response. J Clin Invest 1983; 72: 732-8.

63■ Simpson PS, Kariya K, Kams LR et al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mol Cell Biochem 1991; 104:35-43.

64. ManciaAL. Bjom Folkov Award Lecture. The sympathetic nervous system in hypertension. J Hypertension 1997; 15:1553-65.

65. Elser M, Julius S. Zweifler A et al. Mild high-renin essential hypertension: neurologic human hypertension ?NEngJMed1977; 296:405-11.

66. Reaven G. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-607.

67. Diebert DC, Defronzo RA. Epinephrine-induced insulin resistance in man.J Clin Invest 1980; 65: 717-21.

68. Zeman RJ, Ludenmann R, Easton TG. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clebuterol, a beta-2-receptor agonist. Am J Physiol 1968; 254: E726-E732.

69. Julius S. Gudbrensson T.Jetnerson KA The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension (hypothesis). J Hypertension 1991; 9:983-6.

70. FacchiniF, Chen Y, Clinkinbeard C. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and dystipidemia in nonobese individuals with a famili history of hypertension. Am J Hypertens 1992; 5:694-9-

71. Sacks FM, Dzau Vf. Adrenergic effects on plasma lipoprotein methabolismAm J Med 1986; 80 (suppl. 2A): 71 -81.

72. Tibblin G, Bergents S, Bjure J et al. Hematocrit, plasma protein, plasma volume and viscosity in eratty hypertensive disease. Am J HeartJ1966; 72:165-76.

73- Cirrillo S, Laurensi M, Trevisan M et al. Hematocrit, blood pressure and hypertension. The Gubbio Population Study. Hypertension 1992; 20:319-26.

74-,Julius 5", PascuallAV,Abercht et al. Effect ofbea-adreergic blockade on plasma volume in human subjects. Proc Sic Exp Biol Med 1972; 140:982-5-

75- Kjeldon SE, GjesdalK, Eide A et al. Incresed beta-thromboglibin in essential hypertension: interactions between arterial plasma adrenaline, plateletjunction and blood lipids. Acta Med Scand 1983; 213:369-73.

76. Cocks TM, AngusJA Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 62 7-30.

77. Bruck. il, GosslM, Spitthover R et al. The nitric oxide synthase inhibitor L-NMMA potentiates noradrenaline indused vasoconstriction: effects of the alfa2-receptor antagonistyohimbine.JHypertens 2001; 19:907-11.

78. Mosqueda-Carcia R, Inagami T, Applsami M et al. Endotphelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects of brainstem of normotensive rats. CircRes 1993; 72: 20-35.

79. Wenzel RR, RuthermanJ, Bruck II et al. Endothelin-1 receptor antagonist inhibits angiotensin II and noradrenalin in man. Br J Pharmacol 2001; 52: 151-7.

80. Wenzel RR, Spicker L, Qui S et al. Il-imodasoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve actimty and blood pressure in hypertensives. Hypertension 1998,-32:1022-7.

81. Kim JR, Kiefe CL, Lui K Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study. Hypertension 1999; 33: 640-6.

82. Palatini P, Julius S. Heart rate and cardiovascular risk. J Hypertension 1997; 15:3-17.

83- Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study. Am Heart J1987; 113:1489-94-

84-Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J1998; 19 (suppl. F): 14-8.

85-Levy RL, White PD, Sroud WD, HiUman CC. Transient tachycardia: prognostic significance alone and in association with transient hypertension. JAMA 1945; 129:585-8.

86. Schroll M, Hagerup LM. Risk factors of myocardial infarction and death in men aged 50 at entry. A ten-year prospective studyfrom the Glostrup population studies. Dan Med Bull 1977; 24:252-5-

Можно ли предотвратить развитие сахарного диабета типа 2 (результаты исследования Stop - NDDMjj

И.Е.Чазова

ЛШисаршшдогии им. А.Л.Мясникова PK НПК Минздрава РФ, Москва

°езюме. В мире насчитывается около 150 млн больных сахарным диабетом (СД), и предполагается, что к 2025 г. число за-"болевших увеличится вдвое.

Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). Повышая чувствительность к инсулину и, таким образом, влияя на НТГ, можно предотвратить развитие СД типа 2 и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, является акарбоза (глюкобай). В исследовании Stop - NDDM, в котором участвовали пациенты с НТГ и избыточной массой тела на фоне лечения акарбозой в течение 3 лет, относительный риск развития СД типа 2 снизился на 25% по сравнению с группой плацебо. Активная терапия привела к уменьшению относительного риска развития инфаркта миокарда на 91%, процедур по ре-васкуляризации - на 39%, цереброваскулярных нарушений и инсульта - на 44%, сердечно-сосудистой смерти - на 45%.

May the development of type 2 diabetes mellitus be prevented: Results of the Stop-NDDM sudy I.Ye. Chazova

Summary. There are about 150 million patients with diabetes mellitus (DM) in the world and their number will double by 2025. The occurrence of a complete clinical picture of type DM follows a period of glucose intolerance (GI). Enhancing insulin sensitivity and thus affecting GI may prevent the development of type 2 DM and reduce a risk of cardiovascular events. Acarbose (glucobay) is one of the drugs that affect insulin resistance. In the Stop-NDDM study enrolled patients with N1 and obesity treated with acarbose for 3 years, the relative risk of type 2 DM decreased by 25% as compared with that in the placebo group. Active therapy caused a reduction in the relative risk of myocardial infarction by 91%, myocardial revascularization procedures by 39%, cerebrovascular disorders and stroke by 44%, and cardiovascular death by 45%.

Человечество стоит на грани глобальной "эпидемии" сахарного диабета (СД). Поданным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) , сейчас в мире насчитывается около 150 млн больных этим заболеванием. К 2025 г. планируется удвоение числа лиц с СД. В России СД диагностирован у 10 млн человек, а к 2025 г. число заболевших составит, по расчетным дан-

ным, 12 млн. При этом подавляющее число больных с СД составляют те, у которых имеется СД типа 2.

Развитию полной клинической картины СД типа 2 предшествует период нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В основе ее развития лежат нарушения эффективности действия и секреции инсулина. Инсулинорезистентность (ИР) нарастает при переходе от состоя-

Нажмите для увеличения

В данной статье рассмотрим, что такое симпатическая и парасимпатическая нервная система, как они работают, в чём их отличия. Ранее мы уже рассматривали тему , а также . Автономная нервная система, как известно, состоит из нервных клеток и отростков, благодаря которым идёт регуляция и управление внутренними органами. Вегетативная система делится на периферическую и центральную. Если центральная отвечает за работу внутренних органов, без какого-либо деления на противоположные части, то периферическая как раз делиться на симпатическую и парасимпатическую.

Структуры этих отделов присутствуют в каждом внутреннем органе человека и несмотря на противоположные функции, работают одновременно. Однако в разный момент времени, тот или иной отдел оказывается главнее. Благодаря им, мы можем приспосабливаться к разным климатическим условиям и прочим изменениям во внешней среде. Вегетативная система выполняет очень важную роль, она регулирует психическую и физическую деятельность, а также поддерживает гомеостаз (постоянство внутренней среды). Если вы отдыхаете, вегетативная система задействует парасимпатический и количество сердечных сокращений уменьшается. Если вы начинаете бегать и испытывать большие физические нагрузки, включается симпатический отдел, ускоряя тем самым работу сердца и кровообращение в теле.

И это только маленький срез деятельности, который осуществляет висцеральная нервная система. Она же регулирует рост волос, сужение и расширение зрачков, работу того или иного органа, отвечает за психологический баланс личности и многое другое. Всё это происходит без нашего сознательного участия, из-за чего на первый взгляд кажется сложным в лечении.

Симпатический отдел нервной системы

Среди людей, которые незнакомы с работой нервной системы, существует мнение, что она едина и неделима. Однако в реальности всё обстоит иначе. Так, симпатический отдел, который в свою очередь принадлежит периферическому, а периферический относится к вегетативной части нервной системы, снабжает организм необходимыми питательными веществами. Благодаря его работе, окислительные процессы протекают достаточно быстро, при необходимости ускоряется работа сердца, организм получает должный уровень кислорода, улучшается дыхание.

Нажмите для увеличения

Интересно, что симпатический отдел также делится на периферический и центральный. Если центральный является неотъемлемой частью работы спинного мозга, то периферическая часть симпатического имеет множество ветвей и нервных узлов, которые соединяются. Спинномозговой центр расположился в боковых рогах поясничного и грудного сегмента. Волокна, в свою очередь, отходят от спинного мозга (1 и 2 грудного позвонка) и 2,3,4 поясничного. Это очень краткое описание того, где расположены отделы симпатической системы. Чаще всего СНС задействуется, когда человек попадает в стрессовую ситуацию.

Периферический отдел

Представить периферический отдел не так сложно. Он состоит из двух одинаковых стволов, которые расположились по обе стороны вдоль всего позвоночника. Они начинаются от основания черепа и заканчиваются у копчика, где сходятся в единый узел. Благодаря межузловым ветвям осуществляется соединение двух стволов. В итоге периферический отдел симпатической системы проходит через шейный, грудной и поясничный отдел, которые рассмотрим более детально.

Шейный отдел. Как известно, начинается от основания черепа и заканчивается на переходе в грудной (шейный 1 рёбра). Здесь наблюдается три симпатических узла, которые делятся на нижний, средний и верхний. Все они проходят за сонной артерией человека. Верхний узел расположился на уровне второго и третьего позвонка шейного отдела, имеет длину 20 мм, ширину 4 — 6 миллиметров. Средний найти гораздо сложнее, так как расположен на перекрёстках сонной артерии и щитовидной железы. Нижний узел имеет самую большую величину, иногда даже сливается со вторым грудным узлом.
Грудной отдел. В его состав входят до 12 узлов и в нём присутствует много соединительных ветвей. Они тянутся к аорте, межрёберным нервам, сердцу, лёгким, грудному протоку, пищеводу и к другим органам. Благодаря грудному отделу, человек иногда может ощущать органы.
Поясничный отдел состоит чаще всего из трёх узлов, а в некоторых случаях имеет 4. Он также имеет множество соединительных ветвей. Тазовый отдел соединяет два ствола и другие ветви воедино.

Парасимпатический отдел

Нажмите для увеличения

Этот отдел нервной системы начинает работать, когда человек старается расслабиться или находится в покое. Благодаря парасимпатической системе происходит понижение артериального давления, сосуды расслабляются, суживаются зрачки, сердечный ритм замедляется, расслабляются сфинктеры. Центр этого отдела расположен в спинном и головном мозге. Благодаря эфферентным волокнам расслабляются волосяные мышцы, задерживается выделение пота, расширяются сосуды. Стоит отметить, что в структуру парасимпатического входит интрамуральная нервная система, которая имеет несколько сплетений и расположена в пищеварительном тракте.

Парасимпатический отдел помогает восстановиться после больших нагрузок и выполняет следующие процессы:

Снижает артериальное давление;
Восстанавливает дыхание;
Расширяет сосуды головного мозга и половых органов;
Сужает зрачки;
Восстанавливает оптимальный уровень глюкозы;
Активизирует железы пищеварительной секреции;
Приводит в тонус гладкие мышцы внутренних органов;
Благодаря данному отделу происходит очищение: рвота, кашель, чиханье и прочие процессы.

Чтобы тело чувствовало себя комфортно и приспосабливалось под различные климатические условия, в разный период активируется симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В принципе, они работают постоянно, однако, как уже говорилось выше, один из отделов всегда превалирует над другим. Оказавшись в жаре, организм старается охладиться и активно выделяет пот, когда нужно срочно согреться, потоотделение соответственно блокируется. Если вегетативная система работает правильно, человек не испытывает определённые трудности и даже не знает об их существовании, за исключением профессиональной необходимости или любознательности.

Так как тема сайта посвящена вегетососудистой дистонии, вам следует знать, что из-за психологических нарушений, автономная система испытывает сбои. Например, когда у человека произошла психологическая травма и он испытывает паническую атаку в замкнутом помещении, у него активируется симпатический или парасимпатический отдел. Это нормальная реакция организма на внешнюю угрозу. Вследствие этого, человек чувствует тошноту, головокружение и прочие симптомы, в зависимости от . Главное, что следует уяснить больному, что это только психологическое нарушение, а не физиологические отклонения, которые являются только следствием. Именно поэтому лечение медикаментами не является эффективным средством, они помогают только убрать симптомы. Для полноценного выздоровления нужна помощь психотерапевта.

Если в определённый момент времени активизируется симпатический отдел, происходит повышение артериального давления, зрачки расширяются, начинаются запоры, повышается тревожность. При действии парасимпатического происходит сужение зрачков, может произойти обморок, понижается артериальное давление, накапливается избыточная масса, появляется нерешительность. Сложнее всего больному, страдающему расстройством вегетативной нервной системы, когда у него наблюдается , так как в этот момент одновременно наблюдаются нарушения парасимпатического и симпатического отдела нервной системы.

В итоге, если вы страдаете расстройством вегетативной нервной системы, первое что следует сделать, это сдать многочисленные анализы, чтобы исключить физиологические патологии. Если ничего не будет выявлено, можно с уверенностью сказать, что вам нужна помощь психолога, который в короткие сроки избавит от недуга.

Эффекты активации парасимпатической системы . Парасимпатические нервы регулируют процессы, связанные с усвоением энергии (прием, переваривание и всасывание пищи) и ее хранением. Эти процессы происходят, когда организм находится в состоянии покоя и допускает уменьшение дыхательного объема (повышенный тонус бронхов) и снижение интенсивности сердечной деятельности.

Секреция слюны и кишечного сока способствует перевариванию пищи: усиление перистальтики и снижение тонуса сфинктеров ускоряют транспорт кишечного содержимого. Опорожнение мочевого пузыря (мочеиспускание) происходит за счет напряжения его стенки вследствие активации детрузора с одновременным снижением тонуса сфинктеров.

Активация парасимпатических волокон , иннервирующих глазное яблоко, вызывает сужение зрачка и увеличивает кривизну хрусталика, что позволяет рассматривать предметы на близком расстоянии (аккомодация).

Анатомия парасимпатической системы . Тела преганглионарных парасимпатических нейронов расположены в стволе головного мозга и в крестцовом отделе . Парасимпатические волокна, отходящие от ядер ствола головного мозга, идут в составе:
1) III черепного (глазодвигательного) нерва и через ресничный узел направляются к глазу;
2) VII (лицевого) черепного нерва через крылонёбный и подверхнечелюстной узлы соответственно к слезной и слюнным (подъязычной и поднижнечелюстной) железам;
3) IX (языкоглоточного) черепного нерва через ушной узел к околоушной слюнной железе;
4) X (блуждающего) черепного нерва к интрамуральным ганглиям органов грудной и брюшной полостей. Около 75% всех парасимпатических волокон проходят в составе блуждающего нерва. Нейроны крестцового отдела спинного мозга иннервируют дистальный отдел ободочной кишки, прямую кишку, мочевой пузырь, дистальный отдел мочеточников и наружные половые органы.

Ацетилхолин как нейромедиатор . АХ выделяется в окончаниях всех постганглионарных волокон, служит медиаторомв ганглионарных синапсах как симпатического, так и парасимпатического отдела ВНС, а также двигательных концевых пластинок поперечно-полосатых мышы. Следует отметить, что эти синапсы содержат рецепторы различных типов. Присутствие разных типов холинорецепторов в различных холинергических синапсах делает возможным избирательное фармакологическое воздействие.

Мускариновые холинорецепторы делятся на пять подтипов (М 1 -М 5), однако избирательно воздействовать на них фармакологическими средствами пока не удается.

Категории

Выбор редакции

Антигипертензивные препараты и симпатическая нервная система

Регуляция симпатической нервной системы

Методы изучения активности симпатической нервной системы

Влияние препаратовна симпатическую нервную систему

Заключение

Литература

Симпатический отдел нервной системы

Периферический отдел

Парасимпатический отдел

Поиск

Подписка

Популярные записи

Последние записи